2023 Fiscal Year Annual Research Report
肝細胞のがん化における細胞間相互作用を介した星細胞の役割
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22H03061
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Osaka Metropolitan University |
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Principal Investigator |
河田 則文 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 教授 (30271191)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松原 三佐子 大阪公立大学, 大学院獣医学研究科, 准教授 (00635120)
LE THITHANHTHUY 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (10572175)
HOANG HAI 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 研究員 (60623246)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 星細胞 / 肝線維化 / Cytoglobin / コラーゲン / TGF-β / ROS |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2022年度には、ジエチルニトロサミン（DEN）を用いたin vivo肝発がんモデルを完成させ、DEN処理肝から単離した非実質細胞をシングルセルRNAシーケンス解析した。CellMarkers2.0データベースの特徴的マーカーを用いて、DEN処理したWTまたはKO腫瘍および非腫瘍サンプルの統合データを細胞アノテーションすることにより、10種類の細胞種が同定された。2023年度は、Nichnet解析による細胞間相互作用の解析を行った。静止期造血幹細胞、活性化造血幹細胞、胆管細胞、Kupffer細胞、好中球、T-NK細胞、腫瘍関連マクロファージ（TAM）から、LSECの受容体と相互作用するリガンドを同定した。我々はまず、WTとCygb-KOの造血幹細胞とLSECの相互作用に注目した。WTでは、造血幹細胞のC3リガンドとLSECのその受容体C5ar2との相互作用が有力的であり、さらにマウス肝臓から単離した初代細胞でも検証した。C3リガンドは肝細胞、造血幹細胞、免疫細胞で高発現しており、一方、C5ar2受容体はLSECで高発現していた。C3リガンドおよびその受容体C5ar2のmRNA発現レベルは、344人の肝細胞癌患者の肝細胞癌生存率と正の相関を示した。
Cygb-KO肝臓の場合、これらの細胞間の相互作用は、WT肝臓とは異なっていた。造血幹細胞とLSECの相互作用を調べたところ、造血幹細胞のSerping1リガンドとLSECのその受容体Selpの相互作用が最も効果的であった。Cygb-KOマウスの組織では、Serping1リガンドがWTマウスに比べて増加していた。さらに、初代分離細胞を用いて調べたところ、造血幹細胞-KOではSerping1が有意に高発現していた。さらに、Cygb-KOマウスの組織では、受容体Selpの発現がWTマウスに比べて上昇していた。これらの因子のmRNA発現を344例の肝細胞癌患者の生存率と比較したところ、強い正の相関が認められた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
我々が同定した10種類の細胞種のうち、LSECが最も大きな細胞集団であったため、まず研究の対象をLSECとした。DEG解析の結果、LSECにおける遺伝子発現は、WTと比較するとKOでは合計381種類異なっていた。興味深いことに、細胞間相互作用解析にNicheNetを用いたところ、Cygb-KOニッチにおける上位20の相互作用が、WTとは異なることが判明した。各受容体-リガンドをスクリーニングし、組織および細胞レベルでの発現を検証した結果、LSECでは増殖因子、ケモカイン、接着分子、II型インターフェロンシグナル伝達経路に関連する遺伝子の発現が上昇していることがわかった。造血幹細胞とLSEC間の多数のリガンド-受容体相互作用は興味深く、さらなる解析が必要である。
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| Strategy for Future Research Activity |
この研究結果から、造血幹細胞由来のC3、Serpring1を含む2つのリガンドとそれぞれC5ar2とSelpを含む2つのレセプターが、肝腫瘍微小環境のLSECにおいて潜在的な役割を担うことが明らかとなった。次に、肝細胞癌患者と非肝細胞癌患者の血清中のこれらの因子の測定を行う予定である。これらの因子をin vitroおよびin vivoで中和または阻害などの制御を行い、肝腫瘍形成をどのように促進または抑制するのかについて検討する。さらに
クッパー細胞、好中球、T/NK細胞、TAM細胞とLSECとの相互作用をさらに検討する。特に、肝腫瘍の発生における免疫細胞の役割は興味深い。WTニッチ由来のT/NK細胞は、Hmgb2-Dab2とXcl1-Gpr4軸を介してのみLSECと相互作用するが、Cygb-KO由来のT/NK細胞は、Apoa1-Cd36、Apob-Cd36、Calm1-Rpsa、Ccl5-Insr、Kng1-F2r、Trf-Fzd4軸を含む多くの細胞間相互作用を示した。これらの相互作用を検証し、肝発癌に関与する重要な因子を明らかにする予定である。
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[Journal Article] Increased spine bone density in patients with chronic hepatitis B switched to tenofovir alafenamide: A prospective, multinational study.2024
Author(s)
Ogawa E, Jun DW, Toyoda H, Hsu YC, Yoon EL, Ahn SB, Yeh ML, Do S, Trinh HN, Takahashi H, Enomoto M, Kawada N, Yasuda S, Tseng CH, Kawashima K, Lee HA, Inoue K, Haga H, Do AT, Maeda M, Hoang JH, Cheung R, Ueno Y, Eguchi Y, Furusyo N, Yu ML, Tanaka Y, Nguyen MH
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Journal Title
Aliment Pharmacol Ther
Volume: 59
Pages: 239-248
DOI
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[Journal Article] Poorly Differentiated Hepatocellular Carcinoma Cells Avoid Apoptosis by Interacting with T Cells via CD40-CD40L Linkage.2024
Author(s)
Ngo HV, Thanh Le TT, Vu HN, Hoang H, Ikenaga H, Sato-Matsubara M, Uchida-Kobayashi S, Urushima H, Nguyen KV, Nguyen HT, Shinkawa H, Kubo S, Ohtani N, Enomoto M, Tamori A, Kawada N
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Journal Title
Am J Pathol
Volume: -
Pages: -
DOI
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[Journal Article] Hepatitis B surface antigen glycan isomer is a predictor of the development of hepatocellular carcinoma during nucleoside/nucleotide analog therapy.2024
Author(s)
Kozuka R, Enomoto M, Yukawa-Muto Y, Odagiri N, Kotani K, Motoyama H, Kawamura E, Hagihara A, Fujii H, Uchida-Kobayashi S, Kawada N
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: -
Pages: -
DOI
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[Journal Article] Clinical Outcomes in Biopsy-Proven Nonalcoholic Fatty Liver Disease Patients: A Multicenter Registry-based Cohort Study.2023
Author(s)
Fujii H, Iwaki M, Hayashi H, Toyoda H, Oeda S, Hyogo H, Kawanaka M, Morishita A, Munekage K, Kawata K, Yamamura S, Sawada K, Maeshiro T, Tobita H, Yoshida Y, Naito M, Araki A, Arakaki S, Kawaguchi T, Noritake H, Ono M, Masaki T, Yasuda S, Tomita E, Yoneda M, Kawada N, Tokushige A, Kamada Y, et al.
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Journal Title
Clin Gastroenterol Hepatol
Volume: 21
Pages: 370-379
DOI
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[Journal Article] Real-world treatment outcome with protease inhibitor direct-acting antiviral in advanced hepatitis C cirrhosis: a REAL-C study.2023
Author(s)
Wong YJ, Tran S, Huang CF, Hsu YC, Preda C, Toyoda H, Liu J, Jun DW, Landis C, Huang DQ, Gila A, Negoita L, Yasuda S, Tseng CH, Tsai PC, Uojima H, Nozaki A, Chuma M, Atsukawa M, Ishigami M, Itokawa N, Iio E, Lam CP, Watanabe T, Asai A, Yokohama K, Abe H, Enomoto M, Kawada N, Tamori A, Lee DH, Jun MJ, et al.
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Journal Title
Hepatol Int
Volume: 1
Pages: 110-1161
DOI
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[Journal Article] Posttreatment liver function, but not baseline liver function, stratifies patient survival after direct-acting antiviral treatment in decompensated cirrhosis with hepatitis C virus.2023
Author(s)
Tahata Y, Hikita H, Mochida S, Enomoto N, Ido A, Kuroda H, Miki D, Kurosaki M, Hiasa Y, Sakamori R, Kawada N, Yamashita T, Suda G, Yatsuhashi H, Yoshiji H, Kato N, Takami T, Nakao K, Matsuura K, Asahina Y, Itoh Y, Tateishi R, Nakamoto Y, et al.
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Journal Title
J Gastroenterol
Volume: 58
Pages: 1211-1221
DOI
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[Journal Article] Prevalence and associated metabolic factors of nonalcoholic fatty liver disease in the general population from 2014 to 2018 in Japan: A large-scale multicenter retrospective study.2023
Author(s)
Fujii H, Suzuki Y, Sawada K, Tatsuta M, Maeshiro T, Tobita H, Tsutsumi T, Akahane T, Hasebe C, Kawanaka M, Kessoku T, Eguchi Y, Syokita H, Nakajima A, Kamada T, Yoshiji H, Kawaguchi T, Sakugawa H, Morishita A, Masaki T, Ohmura T, Watanabe T, Kawada N, Yoda Y, Enomoto N, Ono M, Fuyama K, et al.
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: 53
Pages: 1059-1072
DOI
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[Journal Article] Short-term hepatocyte function and portal hypertension outcomes of sofosbuvir/velpatasvir for decompensated hepatitis C-related cirrhosis.2023
Author(s)
Kotani K, Enomoto M, Uchida-Kobayashi S, Tamori A, Yukawa-Muto Y, Odagiri N, Motoyama H, Kozuka R, Kawamura E, Hagihara A, Fujii H, Kageyama K, Yamamoto A, Yoshida A, Higashiyama S, Kawabe J, Kawada N
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Journal Title
J Gastroenterol
Volume: 58
Pages: 394-404
DOI
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[Journal Article] Methylated SEPT9 assay-based liquid biopsy as a biomarker in molecular targeted agent-treated hepatocellular carcinoma.2023
Author(s)
Saeki I, Suehiro Y, Yamauchi Y, Hoshida T, Tanabe N, Oono T, Kawamoto D, Nishimura T, Matsumoto T, Ishikawa T, Shimokawa M, Tamori A, Kawada N, Tamai Y, Iwasa M, Nakagawa H, Nagano H, Takami T, Yamasaki T
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Journal Title
Hepatol Int
Volume: 17
Pages: 1289-1299
DOI
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[Journal Article] Multicenter, retrospective, cohort study shows platelet counts predict hepatocellular carcinoma development in patients with nonalcoholic fatty liver disease.2023
Author(s)
Fujii H, Fujii M, Iwaki M, Hayashi H, Toyoda H, Oeda S, Hyogo H, Kawanaka M, Morishita A, Munekage K, Kawata K, Tsutsumi T, Sawada K, Maeshiro T, Tobita H, Yoshida Y, Naito M, Araki A, Arakaki S, Kawaguchi T, Noritake H, Ono M, Masaki T, Yasuda S, Tomita E, Yoneda M, Kawada N, Tokushige A, Kamada Y, Takahashi H, et al.
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: 53
Pages: 391-400
DOI
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[Journal Article] Severity of Liver Fibrosis Is Associated with the Japanese Diet Pattern and Skeletal Muscle Mass in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease.2023
Author(s)
Matsumoto Y, Fujii H, Harima M, Okamura H, Yukawa-Muto Y, Odagiri N, Motoyama H, Kotani K, Kozuka R, Kawamura E, Hagihara A, Uchida-Kobayashi S, Enomoto M, Yasui Y, Habu D, Kawada N
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Journal Title
Nutrients
Volume: 15
Pages: 1175
DOI
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[Journal Article] Nitric Oxide Derived from Cytoglobin-Deficient Hepatic Stellate Cells Causes Suppression of Cytochrome c Oxidase Activity in Hepatocytes.2023
Author(s)
Okina Y, Sato-Matsubara M, Kido Y, Urushima H, Daikoku A, Kadono C, Nakagama Y, Nitahara Y, Hoang TH, Thuy LTT, Matsubara T, Ohtani N, Ikeda K, Yoshizato K, Kawada N
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Journal Title
Antioxid Redox Signal
Volume: 38
Pages: 463-479
DOI
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[Journal Article] Risk factors for liver-related and non-liver-related mortality following a sustained virological response after direct-acting antiviral treatment for hepatitis C virus infection in a real-world cohort.2023
Author(s)
Kozuka R, Tamori A, Enomoto M, Muto-Yukawa Y, Odagiri N, Kotani K, Motoyama H, Kawamura E, Hagihara A, Fujii H, Uchida-Kobayashi S, Kawada N
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Journal Title
J Viral Hepat
Volume: 30
Pages: 374-385
DOI
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[Presentation] Soluble PD-1 and BTLA proteins as biomarkers for predicting the anti-HBV treatment responsiveness.2024
Author(s)
Hoang Hai, Masaru Enomoto, Le Thi Thanh Thuy, Naoshi Odagiri, Kohei Kotani, Hiroyuki Motoyama, Ritsuzo Kozuka, Atsushi Hagihara, Etsushi Kawamura, Hideki Fujii, Sawako Uchida-Kobayashi, and Norifumi Kawada
Organizer
The Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) 2024
Int'l Joint Research
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