2023 Fiscal Year Annual Research Report
persister癌細胞と腫瘍微小環境の双方を標的とした革新的腫瘍免疫療法の開発
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22H03078
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
大橋 圭明 岡山大学, 大学病院, 准教授 (60729193)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木浦 勝行 岡山大学, 医学部, 客員研究員 (10243502)
冨田 秀太 岡山大学, 大学病院, 准教授 (10372111)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 非小細胞肺癌 / EGFR変異 / persister癌細胞 / CD8陽性T細胞 / 抗腫瘍免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
上皮成長因子受容体変異を有する肺癌（EGFR肺癌）は、日本人の非喫煙者に発生する肺癌の半数以上を占める重要な疾患である。EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）は、EGFR肺癌に一過性に奏効するが、耐性化し治癒には至らない。EGFR-TKI投与後に残存するpersister癌細胞と呼ばれる細胞集団が、根治の障壁として注目されている。しかし、in vitroモデルではpersister癌細胞が腫瘍微小環境とどのように協調して生き延びるのか？について評価が困難であった。
本研究において、独自に樹立したマウス2型肺胞上皮を起源とするEgfr肺癌マウスをベースに、in vivo persister癌細胞マウスモデルを作製した。in vivo persister癌細胞マウスモデルを用い、persister癌細胞およびその腫瘍微小環境の包括的な遺伝子発現解析を行った。現在までの検討結果において、EGFR-TKIであるオシメルチニブによりEGFR肺癌の腫瘍微小環境は動的に変化し、CD8陽性T細胞が関与する抗腫瘍免疫が誘導されるが、persister癌細胞を根絶には至らないことがわかった。persister癌細胞と腫瘍微小環境の相互作用において抗腫瘍免疫の活性化を阻害する因子の存在を確認した。抗腫瘍免疫を最大化するために、抑制系因子の阻害、また活性化因子の導入を行い、いずれもオシメルチニブが誘導する抗腫瘍免疫が増強することを確認している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り、EGFR-TKIが誘導する腫瘍免疫を抑制する因子またさらに活性化する因子をそれぞれ同定し、in vivoでその有効性を確認できている。今後は、動的に変化する腫瘍微小環境、間質細胞のプロファイルを遺伝子発現解析により評価して、より効果的に腫瘍免疫を調整する因子を同定する。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、in vivo persister癌細胞マウスモデルを用い、persister癌細胞およびその腫瘍微小環境の包括的な遺伝子発現解析のデータをバイオインフォマティクス解析により、動的に変化する腫瘍微小環境、間質細胞のプロファイルをより詳細に検討する。学会発表、論文投稿を行い社会に成果を発信する。
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[Journal Article] Low frequency of intracranial progression in advanced NSCLC patients treated with cancer immunotherapies.2024
Author(s)
Kemmotsu N, Ninomiya K, Kunimasa K, Ishino T, Nagasaki J, Otani Y, Michiue H, Ichihara E, Ohashi K, Inoue T, Tamiya M, Sakai K, Ueda Y, Dansako H, Nishio K, Kiura K, Date I, Togashi Y.
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Journal Title
Int J Cancer.
Volume: 154
Pages: 169-179.
DOI
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[Journal Article] PD-1 blockade augments CD8+ T cell dependent antitumor immunity triggered by Ad-SGE-REIC in Egfr-mutant lung cancer.2023
Author(s)
Nakasuka T, Ohashi K, Nishii K, Hirabae A, Okawa S, Tomonobu N, Takada K, Ando C, Watanabe H, Makimoto G, Ninomiya K, Fujii M, Kubo T, Ichihara E, Hotta K, Tabata M, Kumon H, Maeda Y, Kiura K.
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Journal Title
Lung Cancer.
Volume: 178
Pages: 1-10
DOI
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[Journal Article] Efficacy of gilteritinib in comparison with alectinib for the treatment of ALK-rearranged non-small cell lung cancer.2023
Author(s)
Ando C, Ichihara E, Nishi T, Morita A, Hara N, Takada K, Nakasuka T, Watanabe H, Kano H, Nishii K, Makimoto G, Kondo T, Ninomiya K, Fujii M, Kubo T, Ohashi K, Matsuoka KI, Hotta K, Tabata M, Maeda Y, Kiura K.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 114
Pages: 4343-4354.
DOI
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[Journal Article] CDK4/6 signaling attenuates the effect of epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutant non-small cell lung cancer.2023
Author(s)
Hara N, Ichihara E, Kano H, Ando C, Morita A, Nishi T, Okawa S, Nakasuka T, Hirabae A, Abe M, Asada N, Ninomiya K, Makimoto G, Fujii M, Kubo T, Ohashi K, Hotta K, Tabata M, Maeda Y, Kiura K.
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Journal Title
Transl Lung Cancer Res.
Volume: 12
Pages: 2098-2112.
DOI
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[Presentation] Egfr改変肺癌マウスモデルを用いたosimertinibとnintedanibによる抗腫瘍効果の検討2023
Author(s)
栗林忠弘, 大橋圭明, 田岡征高, 森田絢子, 西達也, 西村淳, 大川祥, 中須賀崇匡, 平生敦子, 二宮貴一朗, 槇本剛, 藤井昌学, 市原英基, 堀田勝幸, 田端雅弘, 前田嘉信, 木浦勝行.
Organizer
第64回日本肺癌学会学術集会
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[Presentation] Egfr肺癌に対しADU-S100はosimertinibが誘導する抗腫瘍免疫を増強する2023
Author(s)
西村淳, 大橋圭明, 栗林忠弘, 田岡征高, 大川祥, 中須賀崇匡, 西井和也, 平生敦子, 二宮貴一朗, 槇本剛, 藤井昌学, 市原英基,頼冠名, 堀田勝幸, 田端雅弘, 前田嘉信, 木浦勝行.
Organizer
第64回日本肺癌学会学術集会
