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2022 Fiscal Year Annual Research Report

肺がん・中皮腫における新たな抗原提示細胞の同定から革新的複合がん免疫療法への展開

Research Project

Project/Area Number 22H03079
Allocation TypeSingle-year Grants
Research InstitutionThe University of Tokushima

Principal Investigator

西岡 安彦  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (70274199)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 佐藤 正大  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (80530899)
荻野 広和  徳島大学, 病院, 講師 (20745294)
小山 壱也  徳島大学, 病院, 助教 (90724089)
三橋 惇志  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任助教 (00833732)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Keywords抗原提示細胞 / 線維細胞 / CD200 / 破骨細胞様マクロファージ / 1細胞解析
Outline of Annual Research Achievements

新規複合がん免疫療法の開発を目指し、マウスモデルを用いて新たに同定した抗原提示細胞(APC)、すなわち線維細胞と破骨細胞様マクロファージによる免疫調節機能の解析を中心に、2方向から研究計画を進めた。実験には悪性胸膜中皮腫細胞株AB1-HAおよび肺がん細胞株LLCの移植モデルを使用した。
(1)新たな‘正’の抗原提示制御機構の発見から目指す新規複合がん免疫療法:本研究パートで着目するAPCは腫瘍浸潤線維細胞である。腫瘍内CD45陽性細胞をフローサイトメトリー法にて回収し、シングルセルRNAシークエンス(scRNA-seq)法により1細胞遺伝子発現とサブクラスター解析を実施した。その結果、本分画中にマクロファージクラスターとは明らかに独立した線維細胞クラスターを同定した。遺伝子発現解析の結果、線維細胞クラスターでは、Col1a1、CD34、Tm4sf1、Fgfr2、Tgfbr3など、他のミエロイド系細胞では発現のない特徴的な遺伝子群の高発現が確認された。また、scRNA-seqのwPGSA webtoolを用いた線維細胞特異的転写因子発現の検討から、線維細胞で発現が亢進している転写因子群を同定した。
(2)新たな‘負’の抗原提示制御機構の発見から目指す新規複合がん免疫療法:本研究パートで着目するAPCは破骨細胞様マクロファージである。scRNA-seqによる腫瘍内破骨細胞様マクロファージの遺伝子発現解析の結果、破骨細胞様マクロファージにはチェックポイント分子であるCD200が高発現していることを見出した。また破骨細胞様マクロファージの分化因子としてB cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family (BAFF)を同定した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究課題では、(1)新たな‘正’の抗原提示制御機構の発見から目指す新規複合がん免疫療法、(2)新たな‘負’の抗原提示制御機構の発見から目指す新規複合がん免疫療法の2つの観点から研究を進めている。令和4年度は、いずれの方向性においても研究は順調に進行し、(1)については一部計画以上の成果が見られている。

Strategy for Future Research Activity

本研究課題では、(1)新たな‘正’の抗原提示制御機構の発見から目指す新規複合がん免疫療法、(2)新たな‘負’の抗原提示制御機構の発見から目指す新規複合がん免疫療法の2つの観点から研究を進めている。
(1)については、腫瘍内で同定した線維細胞クラスター特異的転写因子発現の検討を進め、既に同定した転写因子群を標的とした線維細胞のAPC機能増強に繋がる複合がん免疫療法の検討を進める。また、ヒト肺がん組織からCD45陽性細胞を回収しscRNA-seq解析を行い、ヒト肺がん組織中の線維細胞クラスターについても追加解析を進める。
(2)については、抗PD-1/PD-L1抗体治療感受性と破骨細胞様マクロファージの関連を検討すると共に、抗PD-1/PD-L1抗体と抗CD200抗体併用による複合がん免疫療法の検討を進める。また、腫瘍内破骨細胞様マクロファージのソーティングによる回収と機能解析、特に免疫抑制効果の有無等について解析を行う。さらに、破骨細胞様マクロファージの標的分子としてのBAFFの検討を進め、腫瘍内BAFF発現と破骨細胞マーカーの関連およびshRNAを用いた腫瘍のBAFF発現制御による治療効果の検討を進める。

  • Research Products

    (12 results)

All 2023 2022

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Identification of fibrocyte cluster in tumors reveals the role in antitumor immunity by PD-L1 blockade2023

    • Author(s)
      Mitsuhashi Atsushi, Koyama Kazuya, Ogino Hirokazu, Afroj Tania, Nguyen Na Thi, Yoneda Hiroto, Otsuka Kenji, Sugimoto Masamichi, Kondoh Osamu, Nokihara Hiroshi, Hanibuchi Masaki, Takizawa Hiromitsu, Shinohara Tsutomu, Nishioka Yasuhiko
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 42 Pages: 112162~112162

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2023.112162

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] S‐1 eliminates MDSCs and enhances the efficacy of PD‐1 blockade via regulation of tumor‐derived Bv8 and S100A8 in thoracic tumor2022

    • Author(s)
      Nguyen Na Thi, Mitsuhashi Atsushi, Ogino Hirokazu, Kozai Hiroyuki, Yoneda Hiroto, Afroj Tania, Sato Seidai, Nokihara Hiroshi, Shinohara Tsutomu, Nishioka Yasuhiko
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 114 Pages: 384~398

    • DOI

      10.1111/cas.15620

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Analysis of the chemotactic factors for tumor?infiltrating fibrocytes and their prognostic significances in lung cancer2022

    • Author(s)
      Tobiume Makoto, Mitsuhashi Atsushi, Saijo Atsuro, Ogino Hirokazu, Afroj Tania, Ogawa Hirohisa, Goto Hisatsugu, Sato Seidai, Abe Akane, Haji Keiko, Ozaki Ryohiko, Takizawa Hiromitsu, Nishioka Yasuhiko
    • Journal Title

      Oncology Letters

      Volume: 24 Pages: 417~417

    • DOI

      10.3892/ol.2022.13537

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 肺線維化機序2022

    • Author(s)
      西岡安彦, 村上行人, 小山壱也, 佐藤正大
    • Journal Title

      日本臨牀

      Volume: 80 Pages: 1351~1355

  • [Presentation] Evaluation of fibrocytes in silica-induced and bleomycin-induced pulmonary fibrosis model in mice by single cell RNA-seq analysis2022

    • Author(s)
      Kazuya Koyama, Seidai Sato, Hiroshi Kawano, Atsushi Mitsuhashi, Kojin Murakami, Yuya Yamashita, Keiko Haji, Kozo Kagawa, Hirohisa Ogawa, Yasuhiko Nishioka
    • Organizer
      APSR 2022
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Single Cell RNA-seq Analysis of Fibrocytes in Silica Induced Mouse Pulmonary Fibrosis Model2022

    • Author(s)
      Kazuya Koyama, Hiroshi Kawano, Atsushi Mitsuhashi, Kojin Murakami, Takeshi Imakura, Yuya Yamashita, Keiko Haji, Kozo Kagawa, Seidai Sato, Hirohisa Ogawa, Yasuhilko Nishioka
    • Organizer
      ATS 2022
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] PD-1/PD-L1 blockade mediates antiangiogenic effects by tumorderived CXCL10/11 as a potential predictive biomarker2022

    • Author(s)
      Atsushi Mitsuhashi, Hirokazu Ogino, Hiroshi Nokihara, Yasuhika Nishioka
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
    • Invited
  • [Presentation] Eliminates MDSCs and enhances the efficacy of immune checkpoint inhibitor in thoracic tumors2022

    • Author(s)
      Na Thi Nguyen, Atsushi Mitsuhashi, Hirokazu Ogino, Hiroyuki Kozai, Hiroto Yoneda, Hiroshi Nokihara, Yasuhiko Nishioka
    • Organizer
      第63回日本肺癌学会学術集会
  • [Presentation] Fibrocyte drives antitumor immunity via T cell-costimulation in combination immunotherapy2022

    • Author(s)
      Atsushi Mitsuhashi, Hirokazu Ogino, Masamichi Sugimoto, Hiroshi Nokihara, Yasuhiko Nishioka
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] 免疫チェックポイント阻害薬および血管新生阻害薬併用療法における腫瘍内fibrocyteの機能解析2022

    • Author(s)
      三橋惇志, 荻野広和, Nguyen Thi Na, 米田浩人, 大塚憲司, 杉本正道, 根東攝, 軒原浩, 西岡安彦
    • Organizer
      第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • [Presentation] 悪性胸膜中皮腫に対する抗ポドプラニン抗体および抗CTLA-4抗体による複合がん免疫療法の検討2022

    • Author(s)
      米田浩人, 三橋惇志, 荻野広和, 尾崎領彦, 矢葺洋平, 軒原浩, 阿部真治, 加藤幸成, 西岡安彦
    • Organizer
      第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • [Presentation] シングルセル解析を用いた肺線維症マウスモデルにおけるfibrocyteの検討2022

    • Author(s)
      小山壱也, 三橋惇志, 今倉健, 村上行人, 香川耕造, 佐藤正大, 河野弘, 小川博久, 西岡安彦
    • Organizer
      第62回日本呼吸器学会学術講演会

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Published: 2023-12-25  

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