2022 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanisms of AF10-rearranged leukemia
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22H03109
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
横山 明彦 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (10506710)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
金井 昭教 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特任准教授 (60549567)
川村 猛 東京大学, アイソトープ総合センター, 准教授 (70306835)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 白血病 / 分子標的薬 / 染色体転座 / ヒストン修飾 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
自己複製とは親細胞と同じ遺伝子発現プロファイルを持つ娘細胞を生み出す増殖の一様式であり、がん細胞が無限増殖能を維持しながら増殖し続ける事を可能にする。近年、造血細胞において染色体転座の結果生じるMLL fusionやMOZ fusionが「自己複製を促進する転写システム」を恒常的に活性化することで造血細胞の無制限な増殖を引き起こしていることが明らかになってきた。本研究においてAF10転座型白血病の分子メカニズムを明らかにし、AF10変異によって引き起こされる異常な自己複製の仕組みを明らかにするとともに、メカニズムの理解に基づいて新たな治療法を開発することを目指す。
目的１：AF10転座白血病の分子メカニズムを解明する
マウス白血病モデルを用いた機能構造解析により、AF10転座によって生み出されるAF10 fusionはDOT1LとENLという二つのタンパク質と結合することで発がんドライバーとして働くことを見出した。2022年度中に、CALM-AF10, NUP98-AF10, DDX3X-AF10の必要機能ドメインを同定した。この結果、AF10 fusionはENLを介してMOZタンパク質と結合することで標的遺伝子に結合することを見出した。
目的２：AF10転座白血病の新規治療法を開発する
AF10 fusionがMOZ/ENL複合体を介して機能することが明らかになったため、MOZヒストンアセチル化酵素の阻害剤の治療効果をマウス白血病モデルにおいて調べたところ、著明な抗腫瘍効果を認めた。また、この治療効果はDOT1Lヒストンメチル化酵素阻害剤と併用することでさらに高まることが明らかになった。このことから、MOZヒストンアセチル化酵素阻害剤が新規治療法に応用できることが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
我々はすでに、目的１の「AF10転座白血病の分子メカニズムを解明する」と目的２「AF10転座白血病の新規治療法を開発する」関する達成目標についてマウスモデルを使った前臨床研究の範囲内で多くの部分を達成しているため、当初の計画以上に進展しているとした。今後は臨床応用を見据えて、製薬会社への創薬提案に必要なデータをとっていくことで、新たな治療法開発につなげたい。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は当初の計画のように、より臨床に近い白血病モデルをトランスジェニックマウスやヒト検体のPDXモデルなどによって作成し、創薬提案へとつなげたい。また、シーズを持っている製薬会社とのコミュニケーションも同時に進める。また、分子メカニズムについてはまだ不明な点も多いので、より詳細にAF10 fusionの作用メカニズムを明らかにすることを目指す。
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[Journal Article] DDX41 coordinates RNA splicing and transcriptional elongation to prevent DNA replication stress in hematopoietic cells2022
Author(s)
Shinriki S, Hirayama M, Nagamachi A, Yokoyama A, Kawamura T, Kanai A, Kawai H, Iwakiri J, Liu R, Maeshiro M, Tungalag S, Tasaki M, Ueda M, Tomizawa K, Kataoka N, Ideue T, Suzuki Y, Asai K, Tani T, Inaba T, and Matsui H
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Journal Title
Leukemia
Volume: 36
Pages: 2605-2620
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Aberrant EVI1 splicing contributes to EVI1-rearranged leukemia.2022
Author(s)
Tanaka A, Nakano T, Nomura M, Yamazaki H, Bewersdorf J, Mulet-Lazaro R, Hogg S, Liu B, Penson A, Yokoyama A, Zang W, Havermans M, Koizumi M, Hayashi Y, Cho H, Kanai A, Lee S, Xiao M, Koike Y, Zhang Y, Fukumoto M, Aoyama Y, Konuma T, Kunimoto H, Inaba T, Nakajima H, Honda H, Kawamoto H, Dell R, Abdel-Wahab O, Inoue D.
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Journal Title
Blood
Volume: 140 (8)
Pages: 875-888
DOI
Peer Reviewed
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