2022 Fiscal Year Annual Research Report
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22H03507
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
稲葉 有香 金沢大学, 新学術創成研究機構, 准教授 (20571970)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 急性肝障害 / 臓器連関 / 細胞死 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脂肪肝では、催炎症性細胞死であるネクロプトーシスが生じ、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の病因となる。ネクロプトーシスはRIPK3を介して誘導される。代表者は、肝細胞脂肪化によりRIPK3発現が増加し、ネクロプトーシスが誘導されることを見出した。肝細胞死は膵肝・脳肝の臓器連関により制御されるが、臓器連関によるネクロプトーシス制御は未解明である。そこで本研究では、臓器連関による肝細胞死、特に、ネクロプトーシスの制御とその破綻の解明を目的とした。具体的には、臓器連関による肝細胞死制御の１）役割と２）機序を解明する。１）では臓器特異的RIPK3欠損マウスを、２）では臓器特異的RIPK3レポーターマウスを用いて解析を進める。
本年度には、肝RIPK3欠損マウスおよび肝RIPK3レポーターマウスの作出と解析を行った。また、肝臓については、肝IPK3欠損マウスの予備検討として、RIPK3ノックダウンによる解析を進めた。脳肝連関の破綻する過栄養状態で、肝RIPK3発現が増加することを見出した。肝臓はRIPK3の発現が少ないことが知られるが、過栄養による脂肪肝での切除後の肝再生過程とメチオニンコリン欠損食による脂肪肝炎誘導で、RIPK3発現が増加する。この知見は、肝RIPK3レポーターの条件検討を行う上で、極めて有用である。また、脂肪肝での肝RIPK3発現誘導は、肝炎症にも関与する可能性を見出した。過栄養による脂肪肝で、急性および慢性肝炎症が、肝RIPK3ノックダウンにより軽減した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、臓器連関による肝細胞死、特に、ネクロプトーシスの制御とその破綻の解明を目的として、臓器連関による肝細胞死制御の1)役割と2)機序の解明を進めた。
1)臓器連関による肝細胞死制御の役割の解明；本項目では、臓器連関の障害による肝臓死・肝臓炎症における肝ネクロプトーシスの役割の解明を進めた。本年度は、膵肝連関障害での役割解明に取り組んだ。具体的には、肝RIPK3欠損マウスを作出し、膵肝連関障害による肝細胞死において、ネクロプトーシスが果たす役割の解明を進めた。
2)臓器連関による肝細胞死制御の機序の解明；本項目では、臓器連関による肝ネクロプトーシス制御について、特に肝RIPK3発現誘導に注視し、解明を進めた。本年度は、マウス肝臓のRIPK3発現を詳細に評価するため、肝RIPK3レポーターマウスを作出し、解析を進めた。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究では、臓器連関による肝細胞死、特に、ネクロプトーシスの制御とその破綻の解明を目的として、臓器連関による肝細胞死制御の1)役割と2)機序を解明する。
1)臓器連関による肝細胞死制御の役割解明；本項目では、臓器特異的RIPK3欠損マウスを用い、臓器連関の障害による肝臓死・肝臓炎症における肝ネクロプトーシスの役割を解明する。肝RIPK3欠損マウスに対し、膵肝または脳肝連関の障害モデルを用い、その表現型変化から、役割の解明を進める。
2)臓器連関による肝細胞死制御の機序の解明；本項目では、臓器連関による肝ネクロプトーシス制御について、肝RIPK3レポーターマウスを用いて、肝RIPK3発現誘導の解析を行う。膵肝または脳肝連関の障害モデルを用い、そのレポータ―活性の変化から、役割の解明を進める。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] The transcription factor ATF3 switches cell death from apoptosis to necroptosis in hepatic steatosis in male mice.2023
Author(s)
Inaba Y, Hashiuchi E, Watanabe H, Kimura K, Oshima Y, Tsuchiya K, Murai S, Takahashi C, Matsumoto M, Kitajima S, Yamamoto Y, Honda M, Asahara S, Ravnskjaer K, Horike S, Kaneko S, Kasuga M, Nakano H, Harada K, Inoue H.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 14
Pages: 167
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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