Creation of a novel cancer stromal-targeted therapeutic strategy for refractory ovarian cancer based on the intraperitoneal ecosystem.

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23H03041
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 梶山 広明 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00345886)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉原 雅人 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (00878374) ; 榎本 篤 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20432255) ; 富田 弘之 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (50509510) ; 北見 和久 北里大学, 医学部, 助教 (50965986)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Keywords: 卵巣癌 / 腹膜播種 / 癌関連線維芽細胞

Outline of Annual Research Achievements

卵巣癌は婦人科がんの中で最も予後不良な癌種であり、多くは進行した状態で腹膜播種を伴って発見される。初期治療としては、手術でのがん除去が最も重要であるが、手術では取り除き切れない微小ながん細胞に対しては化学療法が用いられる。しかし化学療法による初回治療の成功率は50から70%と高いものの、再発率が非常に高く、再発した場合の生存率は極めて低い。そして再発の主な原因は、初回治療後に残る微小残存病変（MRD）が、ある期間休眠した後に活性化し、腹膜炎を引き起こすプロセスである。

治療面での新たなアプローチとして、がん細胞を支える「土壌」となる癌間質の重要性が指摘されている。癌関連線維芽細胞（CAFs）はがん細胞からのサイトカインによって活性化し、組織の硬化や臓器機能低下を引き起こす。これに対し、申請者らは癌間質を治療のターゲットとして注目し、特に卵巣癌の腹膜播種に対しては、腹膜中皮細胞と腹腔内脂肪細胞が重要な役割を果たすことを発見した。これらの細胞は、腹膜の大部分を構成し、がん細胞が腹膜に播種する主な場所となっている。

本研究では、これらの細胞ががん関連腹膜中皮細胞（CAMs）や脂肪細胞由来線維芽細胞（ADFs）に脱分化する過程を明らかにし、卵巣癌の腹膜進展において重要な役割を果たすことを明らかとする。そしてAM80がCAMsやADFsの脱分化を阻害し、癌間質を正常化して腹膜環境を改善する可能性があるかを探求し、新しい治療戦略の開発を目指す。本年度はAM80の標的となるmeflin陽性のCAFsの存在と臨床的意義を検証し、meflin陽性のCAFsの卵巣癌進展における意義について検討した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度の研究により、以下の内容に関する検討を行った。

これまでの申請者らの研究成果より、meflin陽性CAFsは膵癌において、組織の分化と線維化に関与し、腫瘍の抑制に寄与することが示されている。本年度は、卵巣癌腹膜播種組織でのmeflin発現と生存率に関して検討した。その結果、組織in situ hybridizationによって標識されたmeflin陽性CAFsを多く有する患者では、meflin陰性の患者に比べて3年生存率が有意に高い結果が得られた。これはmeflinが進行卵巣癌の予後に関して重要な指標である可能性を示唆している。さらに、meflin遺伝子を欠損したマウスモデルを用いた実験では、meflinの消失が腹膜播種腫瘍の増大や腹水の形成を促進することが確認された。

Strategy for Future Research Activity

上記結果をもとに、卵巣癌腹膜播種モデルにおいてmeflin陽性CAFsの割合を増加させる作用を有するAM80の腫瘍縮小効果を確認する。単独投与に加えて、CBDCAなどの殺細胞性抗がん剤との併用効果を検証し、治療応用への可能性を探る。一方でマウスモデルにおけるmeflin陽性CAFsの腫瘍形成への役割を詳細に検討するために、網羅的解析などの手法を用いた実験を予定する。

Research Products

• [Journal Article] Tumor-associated fibrosis: a unique mechanism promoting ovarian cancer metastasis and peritoneal dissemination (2024)
  • Author(s): Fujimoto Hiroki、Yoshihara Masato、Rodgers Raymond、Iyoshi Shohei、Mogi Kazumasa、Miyamoto Emiri、Hayakawa Sae、Hayashi Maia、Nomura Satoshi、Kitami Kazuhisa、Uno Kaname、Sugiyama Mai、Koya Yoshihiro、Yamakita Yoshihiko、Nawa Akihiro、Enomoto Atsushi、Ricciardelli Carmela、Kajiyama Hiroaki
  • Journal Title: Cancer and Metastasis Reviews Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1007/s10555-024-10169-8
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Chondroitin Sulfate Proteoglycan 4 Provides New Treatment Approach to Preventing Peritoneal Dissemination in Ovarian Cancer (2024)
  • Author(s): Uno Kaname、Koya Yoshihiro、Yoshihara Masato、Iyoshi Shohei、Kitami Kazuhisa、Sugiyama Mai、Miyamoto Emiri、Mogi Kazumasa、Fujimoto Hiroki、Yamakita Yoshihiko、Wang Xinhui、Nawa Akihiro、Kajiyama Hiroaki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 25 Pages: 1626～1626
  • DOI: 10.3390/ijms25031626
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 9-oxo-ODAs suppresses the proliferation of human cervical cancer cells through the inhibition of CDKs and HPV oncoproteins (2023)
  • Author(s): Mogi Kazumasa、Koya Yoshihiro、Yoshihara Masato、Sugiyama Mai、Miki Rika、Miyamoto Emiri、Fujimoto Hiroki、Kitami Kazuhisa、Iyoshi Shohei、Tano Sho、Uno Kaname、Yamakita Yoshihiko、Tomita Hiroyuki、Shibata Kiyosumi、Nawa Akihiro、Tomoda Yutaka、Kajiyama Hiroaki
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 13 Pages: 19208
  • DOI: 10.1038/s41598-023-44365-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Disabled-2: a protein up-regulated by high molecular weight hyaluronan has both tumor promoting and tumor suppressor roles in ovarian cancer (2023)
  • Author(s): Price Zoe K.、Lokman Noor A.、Sugiyama Mai、Koya Yoshihiro、Yoshihara Masato、Oehler Martin K.、Kajiyama Hiroaki、Ricciardelli Carmela
  • Journal Title: Cellular and Molecular Life Sciences Volume: 80 Pages: 320
  • DOI: 10.1007/s00018-023-04972-9
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Ovarian cancer: Novel mechanisms and therapeutic targets regarding the microenvironment in the abdominal cavity (2023)
  • Author(s): Yoshihara Masato、Iyoshi Shohei、Mogi Kazumasa、Uno Kaname、Fujimoto Hiroki、Miyamoto Emiri、Nomura Satoshi、Kitami Kazuhisa、Kajiyama Hiroaki
  • Journal Title: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research Volume: 49 Pages: 2620～2628
  • DOI: 10.1111/jog.15756
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The prognostic impact of limited-staging surgery in patients with stage IA epithelial ovarian cancer: a multi-center study with a propensity score-adjusted analysis (2023)
  • Author(s): Miyamoto Emiri、Suzuki Hironori、Yoshihara Masato、Mogi Kazumasa、Iyoshi Shohei、Uno Kaname、Fujimoto Hiroki、Kitami Kazuhisa、Tano Sho、Emoto Ryo、Matsui Shigeyuki、Kajiyama Hiroaki
  • Journal Title: Japanese Journal of Clinical Oncology Volume: 53 Pages: 698～703
  • DOI: 10.1093/jjco/hyad039
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] I 期上皮性卵巣癌患者の再発後生存に対する妊孕性温存術の影響 (2024)
  • Author(s): 吉原雅人、茂木一将、宮本絵美里、伊吉祥平、宇野 枢、藤本裕基、吉田康将、玉内学志、清水裕介、横井 暁、池田芳紀、芳川修久、新美 薫、梶山広明
  • Organizer: 第144回東海産科婦人科学会
• [Presentation] Meflin-positive cancer-associated fibroblasts exhibit anti-tumor effect _in advanced ovarian cancer _through regulation of inhibition of peritoneal dissemination. (2023)
  • Author(s): 宮本絵美里、吉原雅人、杉山麻衣、小屋美博、山北由彦、藤本裕基、伊吉祥平、茂木一将、宇野枢、田野翔、北見和久、梶山広明
  • Organizer: 第75回日本産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] AYA世代卵巣癌患者の_予後因子の検討：_傾向スコアマッチング法を用いた_後方視的多施設共同研究 (2023)
  • Author(s): 宮本絵美里、吉原雅人、藤本裕基、伊吉祥平、茂木一将、宇野枢、北見和久、芳川修久、梶山広明
  • Organizer: 第65回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [Presentation] Nerve growth factor receptor (NGFR) contributes progression of ovarian cancer through promoting proliferation and invasion. (2023)
  • Author(s): 宮本絵美里、吉原雅人、杉山麻衣、小屋美博、山北由彦、藤本裕基、伊吉祥平、茂木一将、宇野枢、北見和久、那波明宏、梶山広明
  • Organizer: 第82回日本癌学会
• [Presentation] 進行卵巣癌における_Meflin陽性cancer associated fibroblasts(CAFs)が腫瘍進展、_生命予後に与える影響 (2023)
  • Author(s): 宮本絵美里、吉原雅人、杉山麻衣、小屋美博、山北由彦、藤本裕基、伊吉祥平、茂木一将、宇野枢、田野翔、北見和久、梶山広明
  • Organizer: 日本臨床分子形態学会第55回総会・学術集会
• [Presentation] AYA世代卵巣癌患者の_予後因子の検討：_傾向スコアマッチング法を用いた_後方視的多施設共同研究 (2023)
  • Author(s): 宮本絵美里
  • Organizer: 東海北陸若手がん・生殖セミナー
• [Presentation] Factors affecting the long-term prognosis of patients in the AYA generation with epithelial ovarian cancer: a multicenter propensity score matching analysis (2023)
  • Author(s): 宮本絵美里、吉原雅人、藤本裕基、伊吉祥平、茂木一将、宇野枢、北見和久、芳川修久、梶山広明
  • Organizer: 第61回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] Nerve growth factor receptor (NGFR)は_増殖、浸潤の促進を介して_卵巣癌悪性化に寄与する (2023)
  • Author(s): 宮本絵美里、小屋美博、吉原雅人、杉山麻衣、藤本裕基、伊吉祥平、茂木一将、宇野枢、北見和久、那波明宏、梶山広明
  • Organizer: 第22回日本婦人科がん分子標的研究会
• [Presentation] The prognostic impact of limited-staging surgery in patients with stage IA epithelial ovarian cancer: A multi-center study with a propensity score-adjusted analysis. (2023)
  • Author(s): Emiri Miyamoto,_Hironori Suzuki,_Masato Yoshihara,_Shohei Iyoshi,_Kazumasa Mogi,_Kaname Uno,_Hiroki Fujimoto,_Kazuhisa Kitami,_Sho Tano,_Ryo Emoto,_Shigeyuki Matsui,_Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: IGCS2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 卵巣癌における神経成長受容体NGFR発現は浸潤能・増殖能の亢進を介して悪性形質の獲得と予後不良性に関連する. (2023)
  • Author(s): 小屋美博, 宮本絵美里, 杉山麻衣, 吉原雅人, 伊吉祥平, 北見和久, 宇野枢, 茂木一将, 藤本裕基, 山下守, 那波明宏, 梶山広明
  • Organizer: 第75回日本産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] アポトーシスを起こした卵巣癌細胞を貪食した癌関連中皮細胞が宿主抗腫瘍免疫を抑制する可能性. (2023)
  • Author(s): 小屋美博, 北見和久, 吉原雅人, 杉山麻衣, 宇野枢, 茂木一将, 伊吉祥平, 藤本裕基, 宮本絵美里, 那波明宏, 梶山広明
  • Organizer: 第82回日本癌学会
• [Presentation] Who are the long-term survivors of recurrent ovarian carcinoma?; a large-scale retrospective analysis of a multicenter study (2023)
  • Author(s): Masato Yoshihara, Emiri Miyamoto, Kazumasa Mogi, Shohei Iyoshi, Hiroki Fujimoto, Kaname Uno, Kazuhisa Kitami, Sho Tano, Nobuhisa Yoshikawa, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 第75回日本産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] Identification of LRRN4 as a potential marker for non-activated mesothelial cells in the peritoneal cavity (2023)
  • Author(s): Kazuhisa Fujita, Masato Yoshihara, Mai Sugiyama, Yoshihiko Yamakita, Yoshihiro Koya3 Kazuhisa Kitami, Shohei Iyoshi, Kazumasa Mogi, Kaname Uno, Hiroki Fujimoto, Emiri Miyamoto, Kiyosumi Shibata, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 第75回日本産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] 上皮性卵巣癌における腹水量の治療予後に対する影響: 大規模コホートを用いた多施設共同研究 (2023)
  • Author(s): 木村真梨子、吉原雅人、宮本絵美里、茂木一将、伊吉祥平、宇野枢、藤本裕基、芳川修久、梶山広明
  • Organizer: 第65回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [Presentation] 卵巣癌再発後生存に対する妊孕性温存手術の影響：傾向スコア逆数重み付け法による後方視的解析 (2023)
  • Author(s): 吉原雅人、宮本絵美里、茂木一将、藤本裕基、伊吉祥平、北見和久、宇野 枢、梶山広明
  • Organizer: JSAWI 第24回シンポジウム
• [Presentation] The Role of Tumor-Associated Fibrosis in the Aggressiveness of Ovarian Cancer (2023)
  • Author(s): Masato Yoshihara, Shohei Iyoshi, Hiroki Fujimoto, Emiri Miyamoto, Kaname Uno, Kazumasa Mogi, Mai Sugiyama, Yoshihiro Koya, Kazuhisa Kitami, Akihiro Nawa, and Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 第82回日本癌学会
• [Presentation] 進行卵巣癌腹膜播種の病勢制御を目指した腫瘍随伴性線維化機構の解明に関する研究 (2023)
  • Author(s): 吉原雅人、藤本裕基、宮本絵美里、茂木一将、伊吉祥平、宇野枢、北見和久、杉山麻衣、山北由彦、小屋美博、那波明宏、梶山広明
  • Organizer: 第61回日本癌治療学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Fertility preservation in ovarian cancer (2023)
  • Author(s): Masato Yoshihara
  • Organizer: The 8th Biennial Meeting of Asian Society of Gynecologic Oncology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 出血源の同定に難渋した特発性腹腔内出血の一例 (2023)
  • Author(s): 茂木一将、小林眞子、中里愛理、小林祐太、鈴木敬子、野村理絵、安藤健、重山宗久、大屋勇人、大塚直紀、飯谷友佳子、石井美佳、古井俊光
  • Organizer: JSAWI 第24回シンポジウム
• [Presentation] CAMs as a source of intratumoral vessels are potential therapeutic targets for ovarian cancer (2023)
  • Author(s): Kazumasa Mogi, Toshiaki Taniguchi, Masato Yoshihara, Emiri Miyamoto, Hiroki Fujimoto, Shohei Iyoshi, Kaname Uno, Kazuhisa Kitami, Mai Sugiyama, Yoshihiro Koya, Hiroyuki Tomita, Akihiro Nawa, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Histology-specific long-term oncologic outcomes in patients with epithelial ovarian cancer who underwent complete tumor resection (2023)
  • Author(s): Kazumasa Mogi, Masato Yoshihara, Ryo Emoto, Emiri Miyamoto, Hiroki Fujimoto, Kaname Uno, Shohei Iyoshi, Satoshi Tamauchi, Yusuke Shimizu, Akira Yokoi, Yoshiki Ikeda, Nobuhisa Yoshikawa, Kaoru Niimi, Shigeyuki Matsui, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 第61回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] Single-cell analysis reveals the diversity of cancer-associated mesothelial cells in the peritoneal dissemination (2023)
  • Author(s): Kazumasa Mogi, Masato Yoshihara, Emiri Miyamoto, Hiroki Fujimoto, Kaname Uno, Shohei Iyoshi, Kazuhisa Kitami, Mai Sugiyama, Yoshihiro Koya,Yoshihiko Yamakita, Akihiro Nawa, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 第75回日本産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] 卵巣癌微小環境における脂肪-中皮細胞と癌細胞接着 (2023)
  • Author(s): 茂木一将, 吉原雅人, 宮本絵美里, 藤本裕基, 宇野枢, 伊吉祥平, 玉内学志, 横井暁, 池田芳紀, 清水裕介, 新美薫, 芳川修久, 杉山麻衣, 山北由彦, 小屋美博, 那波明宏, 梶山広明
  • Organizer: 第28回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
• [Presentation] 脂肪-中皮細胞を標的とした卵巣癌腹膜播種治療の開発 (2023)
  • Author(s): 茂木一将, 吉原雅人, 宮本絵美里, 藤本裕基, 宇野枢, 伊吉祥平, 杉山麻衣, 山北由彦, 小屋美博, 那波明宏, 梶山広明
  • Organizer: 第22回日本婦人科がん分子標的研究会
• [Presentation] リアルワールドデータからみる卵巣癌化学療法の変遷と維持療法の影響 (2023)
  • Author(s): 茂木一将, 吉原雅人, 宮本絵美里, 藤本裕基, 伊吉祥平, 宇野枢, 玉内学志, 横井暁, 清水裕介, 池田芳紀, 芳川修久, 新美薫, 梶山広明
  • Organizer: 第65回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [Presentation] 子宮温存手術がI期卵巣性索間質性腫瘍の予後に与える影響 (2023)
  • Author(s): 伊吉祥平, 吉原雅人, 宮本絵美里, 茂木一将, 藤本裕基, 宇野枢, 北見和久, 芳川修久, 梶山広明
  • Organizer: 第14回日本がん・生殖医療学会学術集会
• [Presentation] Large scale proteome profiling of malignant ascites in ovarian cancer reveals distinct proteomic subgroups and prognostic biomarker candidates (2023)
  • Author(s): Shohei Iyoshi, Tobias Dreyer, Masato Yoshihara, Yoshihiko Yamakita, Yoshihiro Koya, Mai Sugiyama, Akihiro Nawa, Viktor Magdolen, Oliver Schilling, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 第75回日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] 卵巣癌腹水の大規模プロテオミクス解析による悪性腹水分子型サブタイプのプロファイリングと予後マーカーの探索 (2023)
  • Author(s): 伊吉祥平
  • Organizer: 第5回日本メディカルAI学会学術集会
• [Presentation] Impact of obesity and the role of dedifferentiated adipocytes upon peritoneal metastasis of ovarian cancer (2023)
  • Author(s): Shohei Iyoshi
  • Organizer: 8th Biennial Meeting of Asian Society of Gynecologic Oncology (ASGO 2023)
• [Presentation] IV期卵巣癌における初回治療時の転移部位別予後比較 (2023)
  • Author(s): 國島温志 池田芳紀 吉原雅人 玉内学志 清水裕介 横井暁 芳川修久 新美薫 梶山広明
  • Organizer: 第75回日本産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] 初回手術と併施した腹壁瘢痕ヘルニア修復術が原因と考えられた子宮体癌IA期早期腹壁再発の1例 (2023)
  • Author(s): 國島温志 池田芳紀 吉原雅人 玉内学志 清水裕介 横井暁 芳川修久 新美薫 梶山広明
  • Organizer: 第65回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [Presentation] 卵巣癌腹水の大規模プロテオミクス解析による分子型サブグループと予後マーカーの探索 (2023)
  • Author(s): 伊吉祥平 ドレイヤー・トビアス 吉原雅人 山北 由彦 マグドレン・ビクター 梶山広明 シリング・オリバー
  • Organizer: 第65回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [Presentation] 高異型度漿液性卵巣癌患者由来悪性腹水の大規模コホートプロテオミクス解析による分子型サブグループの同定と予後マーカーの探索(Large scale proteomics of malignant ascites in ovarian cancer reveals distinct subgroups and prognostic biomarkers)(英語) (2023)
  • Author(s): 伊吉祥平 Dreyer Tobias 吉原雅人 山北由彦 Magdolen Viktor 梶山 広明 Schilling Oliver
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 卵巣癌における腹水量の治療予後に対する影響 大規模コホートを用いた多施設共同研究 (2023)
  • Author(s): 伊吉祥平 木村真梨子 吉原雅人 宮本絵美里 茂木 一将 宇野枢 藤本裕基 芳川 修久, 梶山 広明
  • Organizer: 第61回日本癌治療学会学術集会