2013 Fiscal Year Annual Research Report
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24221011
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
油谷 浩幸 東京大学, 先端科学技術研究センター, 教授 (10202657)
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| Project Period (FY) |
2012-05-31 – 2017-03-31
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| Keywords | がん / ゲノム |
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| Research Abstract |
本研究はがん細胞集団ゲノムに蓄積する状況を時系列で解析することにより、「癌細胞集団の進化（evolution）」にかかわるゲノム・エピゲノム変異を同定することを目的とする。第一に、癌細胞集団のゲノム不均一性の解析については、同一症例の同時及び経時的なマルチプルサンプリングを行い、変異解析を実施した。悪性膠芽腫の手術摘出腫瘍組織の4箇所からゲノムDNAを抽出し、それぞれの全エクソン解析を実施したところ、体細胞変異は平均24(18～34)検出されたが、全ての検体に共通する変異は僅かに７つであり、同一個体の一塊の腫瘍内で既に不均一性が相当に生じている様子が明らかとなった。
さらに低悪性度の神経膠腫（グリオーマ）が診療経過中に悪性に転化し再発する過程に生じる遺伝子変異とその様式の変化を調べるべく、初発時と悪性転化時の腫瘍検体の全エクソーム解析を行ったところ、再発時の腫瘍は、IDH1などのいくつかの重要な遺伝子変異を除くと、腫瘍形成の初期の細胞から早い段階で枝分かれして進化した、初発時とは随分と異なる遺伝子変異のセットを有する腫瘍であることが判明した。また、治療の過程でアルキル化剤使用症例の半数程度で、シトシン／グアニンがチミン／アデニンに置換する変異が、きわめて高頻度に生じることが観察され、DNAミスマッチ修復遺伝子の変異を伴うことが確認された。
再発のモニタリングを行う上で血中遊離DNAに含まれるがん細胞由来DNAに存在する変異の解析に着手した。
第二にがん細胞のクロマチン動態の解析については、特定遺伝子の変異の有無によってクロマチンへのアクセスしやすさをFAIRE解析によって検討した。癌幹細胞をはじめとした腫瘍内の質的な不均一性を明らかにすべく、単一細胞のトランスクリプトーム解析法の確立をすすめた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
グリオーマの腫瘍内不均一性の解析および悪性転化時に生じる遺伝子変異にアルキル化剤使用が影響していることを明らかにできたことは、予定された以上の達成度である。臨床材料を用いた研究は十分な症例数を集める上で複数施設から検体を収集することが必要になるが、本研究では米国カリフォルニア大学と国際連携したことによって、独立した研究機関で同様な事象を見いだしたことで結果の信頼性を高められた。
多数の腫瘍検体のゲノム解析については大規模プロジェクトが既に進行中であるが、個々の症例を経時的に丹念に解析することによって新たな発見が期待出来ることを示した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回脳腫瘍についてがん細胞集団の進化を明らかにできたことは、脳腫瘍は再発することが多く、その際に摘出手術を行うため、共同研究者らにより経時的にサンプリングされた貴重な検体コレクションが存在したことが大きい。今後別の癌種，例えば卵巣がんについても前向きに経時的な検体収集に務めるとともに、FFPE検体の積極的な利用を進める。一方、早期病変のゲノム・エピゲノム解析も進める予定である。
がん細胞ゲノムに蓄積する変異の不均一性は予想以上に多彩であり、がん患者の治療を行う際に大きなハードルとなる。すなわち、単一箇所の生検検体の解析結果は必ずしもがん組織全体に起きているイベントを反映しない。侵襲性が低く頻繁にモニタリング可能な検体として血中遊離DNAの解析が期待される。遊離DNAの性状についてさらに詳細な検討を進める。
癌幹細胞の解析においては本年度着手したトランスクリプトーム解析に加えて1細胞でのエピゲノム解析が求められ、26年度以降取り組む予定である。
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Research Products
(25 results)
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[Journal Article] Concurrent Activation of Acetylation and Tri-Methylation of H3K27 in a Subset of Hepatocellular Carcinoma with Aggressive Behavior2014
Author(s)
Hayashi A, Yamauchi N, Shibahara J, Kimura H, Morikawa T, Ishikawa S, Nagae G, Nishi A, Sakamoto Y, Kokudo N, Aburatani H, Fukayama M.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 9
Pages: e91330
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Methylation epigenotypes and genetic features in colorectal laterally spreading tumors2014
Author(s)
Sakai E, Ohata K, Chiba H, Matsuhashi N, Doi N, Fukushima J, Endo H, Takahashi H, Tsuji S, Yagi K, Matsusaka K, Aburatani H, Nakajima A, Kaneda A.
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Journal Title
Int J Cancer
Volume: in press
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Multilayer-omics analysis of renal cell carcinoma, including the whole exome, methylome and transcriptome2014
Author(s)
Arai E, Sakamoto H, Ichikawa H, Totsuka H, Chiku S, Gotoh M, Mori T, Nakatani T, Ohnami S, Nakagawa T, Fujimoto H, Wang L, Aburatani H, Yoshida T, Kanai Y.
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Journal Title
Int J Cancer
Volume: in press
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mutational Analysis Reveals the Origin and Therapy-Driven Evolution of Recurrent Glioma.2014
Author(s)
Johnson BE, Mazor T, Hong C, Barnes M, Aihara K, McLean CY, Fouse SD, Yamamoto S, Ueda H, Tatsuno K, Asthana S, Jalbert LE, Nelson SJ, Bollen AW, Gustafson WC, Charron E, Weiss WA, Smirnov IV, Song JS, Olshen AB, Cha S, Zhao Y, Moore RA, Mungall AJ, Jones SJ, Hirst M, Marra MA, Saito N, Aburatani H, Mukasa A, et al.
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Journal Title
Science
Volume: 343
Pages: 189-93
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] H3F3A K27M mutations in thalamic gliomas from young adult patients.2014
Author(s)
Aihara K, Mukasa A, Gotoh K, Saito K, Nagae G, Tsuji S, Tatuno K, Yamamoto S, Takayanagi S, Narita Y, Shibui S, Aburatani H, Saito N.
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Journal Title
Neuro Oncol.
Volume: 16
Pages: 140-6
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Landscape of Genetic Lesions in 944 Patients with Myelodysplastic Syndromes.2014
Author(s)
Haferlach T, Nagata Y, Grossmann V, Okuno Y, Bacher U, Nagae G, Schnittger S, Sanada M, Kon A, Alpermann T, Yoshida K, Roller A, Nadarajah N, Shiraishi Y, Shiozawa Y, Chiba K, Tanaka H, Koeffler HP, Klein HU, Dugas M, Aburatani H, Kohlmann A, Miyano S, Haferlach C, Kern W, Ogawa S.
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Journal Title
Leukemia
Volume: 28
Pages: 241-7
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Myelodysplastic syndromes are induced by histone methylation-altering ASXL1 mutations.2013
Author(s)
Inoue D, Kitaura J, Togami K, Nishimura K, Enomoto Y, Uchida T, Kagiyama Y, Kawabata KC, Nakahara F, Izawa K, Oki T, Maehara A, Isobe M, Tsuchiya A, Harada Y, Harada H, Ochiya T, Aburatani H, Kimura H, Thol F, Heuser M, Levine RL, Abdel-Wahab O, Kitamura T.
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Journal Title
J Clin Invest.
Volume: 123
Pages: 4627-40
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Recurrent mutations in multiple components of the cohesin complex in myeloid neoplasms.2013
Author(s)
Kon A, Shih LY, Minamino M, Sanada M, Shiraishi Y, Nagata Y, Yoshida K, Okuno Y, Bando M, Nakato R, Ishikawa S, Sato-Otsubo A, Nagae G, Nishimoto A, Haferlach C, (16名省略）, Miyawaki S, Chiba S, Mori H, Nakauchi H, Koeffler HP, Aburatani H, Haferlach T, Shirahige K, Miyano S, Ogawa S.
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Journal Title
Nat Genet.
Volume: 45
Pages: 1232-7
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Integrated molecular analysis of clear-cell renal cell carcinoma.2013
Author(s)
Sato Y, Yoshizato T, Shiraishi Y, Maekawa S, Okuno Y, Kamura T, Shimamura T, Sato-Otsubo A, Nagae G, Suzuki H, Nagata Y, Yoshida K, Kon A, Suzuki Y, Chiba K, Tanaka H, Niida A, Fujimoto A, Tsunoda T, Morikawa T, Maeda D, Kume H, Sugano S, Fukayama M, Aburatani H, Sanada M, Miyano S, Homma Y, Ogawa S.
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Journal Title
Nat Genet.
Volume: 45
Pages: 860-7
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Concurrent loss of Ezh2 and Tet2 cooperates in the pathogenesis of myelodysplastic disorders.2013
Author(s)
Muto T, Sashida G, Oshima M, Wendt GR, Mochizuki-Kashio M, Nagata Y, Sanada M, Miyagi S, Saraya A, Kamio A, Nagae G, Nakaseko C, Yokote K, Shimoda K, Koseki H, Suzuki Y, Sugano S, Aburatani H, Ogawa S, Iwama A.
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Journal Title
J Exp Med
Volume: 210
Pages: 2627-39
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] PRC2 overexpression and PRC2-target gene repression relating to poorer prognosis in small cell lung cancer.2013
Author(s)
Sato T, Kaneda A, Tsuji S, Isagawa T, Yamamoto S, Fujita T, Yamanaka R, Tanaka Y, Nukiwa T, Marquez VE, Ishikawa Y, Ichinose M, Aburatani H.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 3
Pages: 1911
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Androgen-responsive long noncoding RNA CTBP1-AS promotes prostate cancer.2013
Author(s)
Takayama KI, Horie-Inoue K, Katayama S, Suzuki T, Tsutsumi S, Ikeda K, Urano T, Fujimura T, Takagi K, Takahashi S, Homma Y, Ouchi Y, Aburatani H, Hayashizaki Y, Inoue S.
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Journal Title
EMBO J.
Volume: 32
Pages: 1665-80
DOI
Peer Reviewed
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