統合的ゲノム解析によるがん細胞集団進化の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24221011
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 油谷 浩幸 東京大学, 先端科学技術研究センター, 教授 (10202657)
• Project Period (FY): 2012-05-31 – 2017-03-31
• Keywords: がん / ゲノム / エピゲノム / 進化

Outline of Annual Research Achievements

１）脳腫瘍のクローン進化　前年度に低悪性グリオーマから悪性転化を同一症例で経時的に観察し、変異が新たに蓄積することを報告した。DNAメチル化異常との関連を解析中である。
２）肝細胞がんの進展とクロマチンリモデリング複合体の変異　肝細胞がん（進行がん）500例のエクソーム解析においてはTERT,TP53,b-cateninに次いでARID1AおよびARID2の変異はほぼ相互排他的にそれぞれ10％程度の症例に観察された。一方、早期肝がん50例との比較では、早期肝がんではTERT遺伝子のプロモーター変異をはじめとするTERT活性化が最も高頻度な変異であり、ARID1A/ARID2変異は専ら進行がんのみに観察された。肝幹細胞あるいは肝前駆細胞から成熟肝細胞に至る分化に伴うクロマチン動態の変化に何らかの異常を来すことが肝がん進展に重要なドライバー因子であると推定される。
さらに早期肝がんにおいて進行がんとほぼ同頻度でβ-cateninやTP53 変異は観察される。変異遺伝子それぞれの症例におけるエンハンサー領域活性化の特徴を見出すことによって、クロマチン制御異常と発がんメカニズムの関連解明を進めた。近年同定されたエピゲノム制御の一つにTETによるヒドロキシメチル化を介したDNA脱メチル化機構が挙げられる。TET1発現レベルはES細胞や胎児肝で高く、成熟肝細胞では極めて低いが、肝細胞がんでは一部の未分化症例でTET1が高発現する。TET1ノックダウンにより肝がん細胞株の増殖は低下し、肝細胞がんのドライバーである可能性が想定された。
３）がん組織微小環境とエピゲノム可塑性に関する研究　低栄養、低酸素などの微小環境への適応はがん細胞集団の進化を考える際に重要な現象である。膵癌細胞株を低酸素、低栄養条件に曝露した際に生じる遺伝子発現およびオープンクロマチン領域について解析を行った。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

グリオーマの悪性転化の解析においては，同一症例の経時的な解析と塩基変異の特徴的パターンから、アルキル化剤投与に伴ってあらたな変異が蓄積することを示すことが出来た。
肝細胞がんではNature genetics誌に報告した進行病変500例に加えて、本研究で行った早期病変50例のエクソーム解析結果との比較によって、発がんおよび進展それぞれのドライバーとなる遺伝子変異候補を同定できた。早期病変には既にTERT遺伝子活性化、β-cateninやTP53 変異は生じており、前癌病変と考えられた。
低酸素、低栄養に代表されるがん組織微小環境においてのがん細胞の適応にかかわるシグナル系について検討中であり、サバイバルに重要であるというデータも得られている。

Strategy for Future Research Activity

低悪性度グリオーマではIDH変異やヒストンH3遺伝子変異が高頻度に認められることから、エピゲノム異常との関連について検討を進める。
肝細胞がんでは専ら進行がんにのみ認められるクロマチンリモデリング因子ARID1A、ARID2変異が如何にエピゲノム変化をもたらすかについて検討を進めている。
低酸素、低栄養に代表されるがん組織微小環境に対する適応が組織内の不均一性をもたらすか引き続き検討する。

Research Products

• [Journal Article] Evolution of DNA repair defects during malignant progression of low-grade gliomas after temozolomide treatment. (2015)
  • Author(s): van Thuijl HF, Mazor T, Johnson BE, Fouse SD, Aihara K, Hong C, Malmström A, Hallbeck M, Heimans JJ, Kloezeman JJ, Stenmark-Askmalm M, Lamfers ML, Saito N, Aburatani H, Mukasa A, Berger MS, Söderkvist P, Taylor BS, Molinaro AM, Wesseling P, Reijneveld JC, Chang SM, Ylstra B, Costello JF
  • Journal Title: Acta Neuropathol. Volume: 129 Pages: 597-607
  • DOI: 10.1007/s00401-015-1403-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] RUNX1, an androgen- and EZH2-regulated gene, has differential roles in AR-dependent and -independent prostate cancer. (2015)
  • Author(s): Takayama K, Suzuki T, Tsutsumi S, Fujimura T, Urano T, Takahashi S, Homma Y, Aburatani H, Inoue S
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 6 Pages: 2263-76
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A C-terminal mutant of CCAAT-enhancer-binding protein α (C/EBPα-Cm) downregulates Csf1r, a potent accelerator in the progression of acute myeloid leukemia with C/EBPα-Cm. (2015)
  • Author(s): Togami K, Kitaura J, Uchida T, Inoue D, Nishimura K, Kawabata KC, Nagase R, Horikawa S, Izawa K, Fukuyama T, Nakahara F, Oki T, Harada Y, Harada H, Aburatani H, Kitamura T
  • Journal Title: Exp Hematol Volume: 43 Pages: 300-308
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2014.11.011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The FBXL10/KDM2B Scaffolding Protein Associates with Novel Polycomb Repressive Complex-1 to Regulate Adipogenesis. (2015)
  • Author(s): Inagaki T, Iwasaki S, Matsumura Y, Kawamura T, Tanaka T, Abe Y, Yamasaki A, Tsurutani Y, Yoshida A, Chikaoka Y, Nakamura K, Magoori K, Nakaki R, Osborne TF, Fukami K, Aburatani H, Kodama T, Sakai J
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 290 Pages: 4163-77
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.626929
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduced TET2 function leads to T-cell lymphoma with follicular helper T-cell-like features in mice. (2014)
  • Author(s): Muto H, Sakata-Yanagimoto M, Nagae G, Shiozawa Y, Miyake Y, Yoshida K, Enami T, Kamada Y, Kato T, Uchida K, Nanmoku T, Obara N, Suzukawa K, Sanada M, Nakamura N, Aburatani H, Ogawa S, Chiba S
  • Journal Title: Blood Cancer J. Volume: 12 Pages: e264
  • DOI: 10.1038/bcj.2014.83
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Trans-ancestry mutational landscape of hepatocellular carcinoma genomes. (2014)
  • Author(s): Totoki Y, Tatsuno K, Covington KR, Ueda H, Creighton CJ, Kato M, Tsuji S, Donehower LA, Slagle BL, Nakamura H, Yamamoto S, Shinbrot E, Hama N, Lehmkuhl M, Hosoda F, Arai Y, Walker K, Dahdouli M, Gotoh K, Nagae G, Gingras MC, Muzny DM, …, Takayama T, Fukayama M, Gibbs RA, Wheeler DA, Aburatani H, Shibata T
  • Journal Title: Nat Genet. Volume: 46 Pages: 1267-73
  • DOI: 10.1038/ng.3126
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Integrative analysis of FOXP1 function reveals a tumor suppressive effect in prostate cancer. (2014)
  • Author(s): Takayama KI, Suzuki T, Tsutsumi S, Fujimura T, Takahashi S, Hommma Y, Urano T, Aburatani H, Inoue S
  • Journal Title: Mol Endocrinol. Volume: 28 Pages: 2012-24
  • DOI: 10.1210/me.2014-1171
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transforming growth factor-β-induced lncRNA-Smad7 inhibits apoptosis of mouse breast cancer JygMC(A) cells. (2014)
  • Author(s): Arase M, Horiguchi K, Ehata S, Morikawa M, Tsutsumi S, Aburatani H, Miyazono K, Koinuma D
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 105 Pages: 974-82
  • DOI: 10.1111/cas.12454
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Aberrant promoter methylation of PPP1R3C and EFHD1 in plasma of colorectal cancer patients. (2014)
  • Author(s): Takane K, Midorikawa Y, Yagi K, Sakai A, Aburatani H, Takayama T, Kaneda A
  • Journal Title: Cancer Med. Volume: 3 Pages: 1235-45
  • DOI: 10.1002/cam4.273
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hes1 promotes blast crisis in chronic myelogenous leukemia through MMP-9 upregulation in leukemic cells (2014)
  • Author(s): Nakahara F, Kitaura J, Uchida T, Nishida C, Togami K, Inoue D, Matsukawa T, Kagiyama Y, Enomoto Y, Kawabata KC, Chen-Yi L, Komeno Y, Izawa K, Oki T, Nagae G, Harada Y, Harada H, Otsu M, Aburatani H, Heissig B, Hattori K, Kitamura T
  • Journal Title: Blood Volume: 123 Pages: 3932-42
  • DOI: 10.1182/blood-2013-01-476747
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recurrent gain-of-function mutations of RHOA in diffuse-type gastric carcinoma (2014)
  • Author(s): Kakiuchi M, Nishizawa T, Ueda H, Gotoh K, Tanaka A, Hayashi A, Yamamoto S, Tatsuno K, Katoh H, Watanabe Y, Ichimura T, Ushiku T, Funahashi S, Tateishi K, Wada I, Shimizu N, Nomura S, Koike K, Seto Y, Fukayama M, Aburatani H, Ishikawa S
  • Journal Title: Nature genet. Volume: 46 Pages: 583-7
  • DOI: 10.1038/ng.2984
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Expression of PRMT5 in lung adenocarcinoma and its significance in epithelial-mesenchymal transition. (2014)
  • Author(s): Ibrahim R, Matsubara D, Osman W, Morikawa T, Goto A, Morita S, Ishikawa S, Aburatani H, Takai D, Nakajima J, Fukayama M, Niki T, Murakami Y
  • Journal Title: Hum Pathol. Volume: 45 Pages: 1397-405
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2014.02.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A subset of small cell lung cancer with low neuroendocrine expression and good prognosis: a comparison study of surgical and inoperable cases with biopsy. (2014)
  • Author(s): Hamanaka W, Motoi N, Ishikawa S, Ushijima M, Inamura K, Hatano S, Uehara H, Okumura S, Nakagawa K, Nishio M, Horai T, Aburatani H, Matsuura M, Iwasaki A, Ishikawa Y
  • Journal Title: Hum Pathol. Volume: 45 Pages: 1045-56
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2014.01.001
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] がんゲノム情報にもとづく精密医療 (2015)
  • Author(s): 油谷浩幸
  • Organizer: 第21回神経芽腫研究会
  • Place of Presentation: 埼玉県立がんセンター（埼玉県、北足立郡）
  • Year and Date: 2015-03-08
  • Invited
• [Presentation] Chromatin remodeling complex gene mutations in cancer (2014)
  • Author(s): 油谷浩幸
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県、横浜市）
  • Year and Date: 2014-11-27
  • Invited
• [Presentation] 大規模がんゲノム解析 (2014)
  • Author(s): 油谷浩幸
  • Organizer: 第59回人類遺伝学会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京都、江戸川区）
  • Year and Date: 2014-11-22
  • Invited
• [Presentation] Chromatin remodeling complex gene mutations in cancer (2014)
  • Author(s): 油谷浩幸
  • Organizer: The 4th Japan-France Cancer Workshop
  • Place of Presentation: 関西セミナーハウス（京都府、京都市）
  • Year and Date: 2014-11-19
  • Invited
• [Presentation] 血中遊離DNAを用いた腫瘍ゲノム解析 (2014)
  • Author(s): 油谷浩幸
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府、京都市）
  • Year and Date: 2014-10-17
  • Invited
• [Presentation] Mutation in chromatin remodeling complex genes and cancer (2014)
  • Author(s): 油谷浩幸
  • Organizer: 第73回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県、横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-25
  • Invited
• [Remarks] 東京大学先端科学技術研究センターゲノムサイエンス分野
  • URL: http://www.genome.rcast.u-tokyo.ac.jp/