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2014 Fiscal Year Annual Research Report

生存戦略としての体内時計システムの分子解剖

Research Project

Project/Area Number 24227001
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

深田 吉孝  東京大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (80165258)

Project Period (FY) 2012-10-26 – 2017-03-31
Keywords体内時計 / サーカディアンリズム / シグナル伝達 / 脳・神経 / 光生物 / 長期記憶 / 転写遺伝子 / 遺伝子改変マウス
Outline of Annual Research Achievements

《1》入力系:多くの脊椎動物は2種類のメラノプシン遺伝子 (Opn4-1とOpn4-2) をもつが、哺乳類はその片方 (Opn4-1) を失っている。ニワトリ由来の2種類のメラノプシンを用いた生化学的実験により、その光シグナリングが互いに異なることを見出した。この違いが細胞や個体の光応答特性に及ぼす影響を調べるため、ニワトリ由来のOpn4-1やOpn4-2 をipRGC特異的に発現誘導するためのマウス系統を作製した。
《2》脳機能:マウス海馬CA1における膜ラフト内 SCOP 量は日周変動するが、ラフト内のK-Ras 量もSCOP 量の変動と並行して増減することを見出した。さらに、SCOP-KOマウスにおいては膜ラフトに含まれるK-Ras 量が大きく減少し、日周変動も消失した。海馬CA1 内のSCOP 量が記憶形成の強さを決定している可能性が示唆された。一方、ニューロステロイドとしての7α-OH-Pregの脳内生合成過程に着目し、7α-OH-Preg合成酵素群が脳内の様々な領域に発現していることを確認した。
《3》分子時計:時計タンパク質CRY2は、Ser557がDYRK1Aによりリン酸化されるとSer553がGSK3βにより二次リン酸化され、プロテアソーム分解へと導かれる。このリン酸化依存的な分解系の生理的意味を理解するためにSer557をAlaに置換したノックインマウスを作製した。その結果、この分解は細胞質においてCRY2の過剰蓄積を抑制するように働き、マウスの行動リズムを強く制御していることを見出した。一方、CLOCKのChIP-Seq解析の結果、RNAのA-to-I編集酵素の一つであるADAR2がCLOCKの標的遺伝子の1つであり、リズミックに転写制御されていることを見出した。さらに、野生型マウスの肝臓で見られたRNA編集の日周変動は時計遺伝子Bmal1の欠損やAdar2遺伝子の欠損により完全に停止することを示した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

《1》入力系:2種類のメラノプシン重複遺伝子の機能的な違いを世界に先駆けて示すことができた。哺乳類がその一方を失っていることを考え併せて、この機能的な違いにどのような生物学的な意義があるのか、分子進化学的な面からも非常に興味深い成果である。《2》脳機能:海馬ラフトにおけるK-Ras 量の日周変動を示しただけでなく、SCOP 量との相関を明らかにし、SCOP 量の変動から記憶形成の概日変動に到る経路にK-Ras が関わる可能性を示すことができた。また、7α-OH-Preg の合成系酵素の存在を脳内で確認する事により、7α-OH-Preg の脳における重要性が示唆された。《3》分子時計: 我々がこれまでに報告した逐次リン酸化制御されたCRYタンパク質の分解について、ノックインマウス作製によりその生理的意義を個体レベルで示すことができた。Cryの遺伝子レベルの欠損ではなく、アミノ酸レベルでの変異により細胞内シグナルを破綻させた結果、実際に時計振動の撹乱が観察され、当該分野に強いインパクトを与えた。

Strategy for Future Research Activity

1》入力系:Opn4-1やOpn4-2 をipRGC特異的に発現誘導するマウス系統の生理学的な解析を行い、メラノプシン重複遺伝子の機能的差異の生物学的意義に迫りたい。《2》脳機能:記憶や情動の概日変動の表出に重要な脳部位を絞り込むため、前脳特異的な時計破壊マウスや前脳特異的SCOP ノックアウトマウスを作成し、さらに、アデノ随伴ウイルスを用いた脳内の局所にてSCOPを機能阻害し、記憶・情動を測定する。一方、7α-OH-Preg合成酵素のノックアウトマウスを用い、様々な行動テストをおこない7α-OH-Pregの生理機能を探索する。《3》分子時計:今回、リズミックに転写制御されていることを見出したAdar2を軸に、数多くの時計からのリズム出力系分子に注目し、それぞれの出力リズムが果たす生理的な役割を解明する。また、時計タンパク質とのインタラクトーム解析を展開し、新規時計関連分子を探索する。

  • Research Products

    (32 results)

All 2015 2014 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 7 results,  Acknowledgement Compliant: 6 results) Presentation (19 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Invited: 4 results) Book (2 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] マンチェスター大学(英国)

    • Country Name
      UNITED KINGDOM
    • Counterpart Institution
      マンチェスター大学
  • [Journal Article] カルシウムによる体内時計の調節と神経・認知機能2015

    • Author(s)
      金 尚弘、深田 吉孝
    • Journal Title

      CLINICAL CALCIUM

      Volume: 25 Pages: 33-40

  • [Journal Article] Neuroprotective role of the basic leucine zipper transcription factor NFIL3 in models of amyotrophic lateral sclerosis.2014

    • Author(s)
      So-ichi Tamai, Keisuke Imaizumi, Nobuhiro Kurabayashi, Minh Dang Nguyen, Takaya Abe, Masatoshi Inoue, Yoshitaka Fukada# and Kamon Sanada#. (#corresponding authors)
    • Journal Title

      J. Biol. Chem.

      Volume: 289 Pages: 1629-1638

    • DOI

      10.1074/jbc.M113.524389.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] The circadian clock regulates rhythmic activation of the NRF2/glutathione-mediated antioxidant defense pathway to modulate pulmonary fibrosis.2014

    • Author(s)
      Vanja Pekovic-Vaughan, Julie Gibbs, Hikari Yoshitane, Nan Yang, Dharshika Pathiranage, Baoqiang Guo, Aya Sagami, Keiko Taguchi, David Bechtold, Andrew Loudon, Masayuki Yamamoto, Jefferson Chan, Gijsbertus T.J. van der Horst, Yoshitaka Fukada and Qing-Jun Meng
    • Journal Title

      Genes Dev.

      Volume: 28 Pages: 548-560

    • DOI

      10.1101/gad.237081.113

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] CLOCK-controlled polyphonic regulations of circadian rhythms through canonical and non-canonical E-boxes.2014

    • Author(s)
      Hikari Yoshitane*, Haruka Ozaki*, Hideki Terajima*, Ngoc-Hien Du, Yutaka Suzuki, Shigeki Shimba, Taihei Fujimori, Shumio Sugano, Toshihisa Takagi, Wataru Iwasaki# and Yoshitaka Fukada# (*equal contribution, #corresponding authors)
    • Journal Title

      Mol. Cell. Biol.

      Volume: 34 Pages: 1776-1787

    • DOI

      10.1128/MCB.01465-13.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] The E3 ubiquitin ligase UBE3A is an integral component of the molecular circadian clock through regulating the BMAL1 transcription factor.2014

    • Author(s)
      Nicole Gossan, Feng Zhang, Baoqiang Guo, Ding Jin, Hikari Yoshitane, Aiyu Yao, Nick Glossop, Yong Q Zhang, Yoshitaka Fukada, Qing-Jun Meng
    • Journal Title

      Nucl. Acids Res.

      Volume: 42 Pages: 5765-5775

    • DOI

      10.1093/nar/gku225

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] CaMKII is essential for cellular clock and coupling between morning and evening behavioral rhythms.2014

    • Author(s)
      Naohiro Kon, Tomoko Yoshikawa, Sato Honma, Yoko Yamagata, Hikari Yoshitane, Kimiko Shimizu, Yasunori Sugiyama, Chihiro Hara, Isamu Kameshita, Kenichi Honma and Yoshitaka Fukada
    • Journal Title

      Genes Dev.

      Volume: 28 Pages: 1101-1110

    • DOI

      10.1101/gad.237511.114.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] In vivo role of phosphorylation of Cryptochrome2 in the mouse circadian clock.2014

    • Author(s)
      Arisa Hirano, Nobuhiro Kurabayashi, Tomoki Nakagawa, Go Shioi, Takeshi Todo, Tsuyoshi Hirota and Yoshitaka Fukada
    • Journal Title

      Mol. Cell. Biol.

      Volume: 34 Pages: 4464-4473

    • DOI

      10.1128/MCB.00711-14.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] リン酸化とユビキチン化によるサーカディアンリズムの制御2014

    • Author(s)
      平野 有沙、深田 吉孝
    • Journal Title

      リン酸化とユビキチン化によるサーカディアンリズムの制御

      Volume: 86 Pages: 528-531

    • Open Access
  • [Journal Article] 脳内光受容体2014

    • Author(s)
      小島 大輔、深田 吉孝
    • Journal Title

      分子精神医学

      Volume: 14 Pages: 47-49

  • [Presentation] K-Ras 制御因子SCOPによる長期記憶形成のサーカディアン制御機構2015

    • Author(s)
      仲辻 英里香、清水 貴美子、小林 洋大、深田 吉孝
    • Organizer
      時間生物フォーラム東京2015
    • Place of Presentation
      早稲田大学 ( 東京都新宿区)
    • Year and Date
      2015-03-28
  • [Presentation] Genome-wide analysis of CLOCK-controlled genes reveals importance of the transcriptional rhythm and the post-transcriptional regulation.2015

    • Author(s)
      Yoshitka Fukada
    • Organizer
      4th International Symposium Molecular Clock 2015 Epigenetic Landscape in Biological Rhythms
    • Place of Presentation
      京都大学 ( 京都府京都市)
    • Year and Date
      2015-03-27
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Dボックス制御因子を介した行動と末梢リズム位相制御の可能性.2015

    • Author(s)
      深田 吉孝
    • Organizer
      第4回視交叉上核アリーナ
    • Place of Presentation
      北海道大学 ( 北海道札幌市)
    • Year and Date
      2015-01-22
    • Invited
  • [Presentation] Genome-wide circadian transcription through rhythmic regulation of clock cis-elements E-box and D-box.2015

    • Author(s)
      Yoshimasa Asano, Hikari Yoshitane, Haruka Ozaki, Yutaka Suzuki, Hideki. Terajima, Aya Sagami, Wataru Iwasaki, Yoshitaka Fukada
    • Organizer
      International Symposium on Genome Science 2015
    • Place of Presentation
      日本教育会館 ( 東京都千代田区)
    • Year and Date
      2015-01-20
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Resetting of the circadian clock with rapid induction of mammalian E4bp4 gene.2014

    • Author(s)
      Aya Sagami, Hikari Yoshitane, Hakuto kageyama, Hitoshi Okamura and Yoshitaka Fukada
    • Organizer
      第37回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜 ( 神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2014-11-27
  • [Presentation] Molecular analysis of neurosteroids in mouse brain.2014

    • Author(s)
      前畑 佳納子、清水 貴美子、高尾 敏文、深田 吉孝
    • Organizer
      第37回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜 ( 神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2014-11-27
  • [Presentation] 3P-0235 マウス肝臓の概日時計を制御する転写因子複合体のプロテオミクス解析.2014

    • Author(s)
      広瀬 健太郎、杉山 康憲、吉種 光、 秦 裕子、尾山 大明、深田 吉孝
    • Organizer
      第37回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜 ( 神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2014-11-27
  • [Presentation] 高浸透圧刺激による時計リセットシグナリングおよび遺伝子応答の解析.2014

    • Author(s)
      今村 聖路、吉種 光、深田 吉孝 パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
    • Organizer
      第37回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜 ( 神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2014-11-26
  • [Presentation] ゲノムワイドなCLOCKの標的探索が明らかにしたリズミックな転写後制御.2014

    • Author(s)
      寺嶋 秀騎、吉種 光、尾崎 遥、鈴木 穣、榛葉 繁紀、岩崎 渉、深田 吉孝
    • Organizer
      第37回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜 ( 神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2014-11-25
  • [Presentation] K-Ras制御因子SCOPを介した長期記憶形成のサーカディアン制御機構.2014

    • Author(s)
      仲辻 英里香 、清水 貴美子、小林 洋大、深田 吉孝
    • Organizer
      第37回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜 ( 神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2014-11-25
  • [Presentation] Regulation of mouse affective behaviors by the circadian clock in the forebrain.2014

    • Author(s)
      中野 純、清水 貴美子、深田 吉孝
    • Organizer
      第37回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜 ( 神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2014-11-25
  • [Presentation] 新しいバイオインフォマティクス技術MOCCSを用いた転写因子CLOCKのDNA結合モチーフの決定.2014

    • Author(s)
      吉種 光, 尾崎 遼, 寺嶋 秀騎, Ngoc-Hien Du, 岩崎 渉, 鈴木 穣, 深田 吉孝
    • Organizer
      第37回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜 ( 神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2014-11-25
  • [Presentation] CLOCK-mediated transcriptional rhythms and post-transcriptional modification.2014

    • Author(s)
      寺嶋 秀騎、吉種 光、尾崎 遥、鈴木 穣、榛葉 繁紀、岩崎 渉、深田 吉孝
    • Organizer
      第21回日本時間生物学会学術大会
    • Place of Presentation
      九州大学 ( 福岡県福岡市)
    • Year and Date
      2014-11-08
  • [Presentation] Comprehensive analysis of genomic binding sites of DBP and its posttranscriptional regulation.2014

    • Author(s)
      布川 莉奈、吉種 光、秦 裕子、尾山 大明、深田 吉孝
    • Organizer
      第21回日本時間生物学会学術大会
    • Place of Presentation
      九州大学 ( 福岡県福岡市)
    • Year and Date
      2014-11-08
  • [Presentation] OMICS approach toward the mammalian circadian clockwork.2014

    • Author(s)
      Hikari Yoshitane, Yoshitaka Fukada
    • Organizer
      第21回日本時間生物学会学術大会
    • Place of Presentation
      九州大学 ( 福岡県福岡市)
    • Year and Date
      2014-11-08
  • [Presentation] Genome-wide approach for molecular outputs of the circadian clock in mice.2014

    • Author(s)
      Hikari Yoshitane, Yoshitaka Fukada
    • Organizer
      Chile-Japan Academic Forum in UTokyo Workshop on Genes, Cells and Organisms
    • Place of Presentation
      東京大学 ( 東京都文京区)
    • Year and Date
      2014-10-08
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Roles of CaMKII in the mouse circadian clock.2014

    • Author(s)
      Yoshitaka Fukada
    • Organizer
      16th International Congress on Photobiology
    • Place of Presentation
      Universidad Nacional de Cordoba ( Argentina Cordoba)
    • Year and Date
      2014-09-10
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] A new method, MOCCS analysis, for determination of CLOCK-binding motifs.2014

    • Author(s)
      Hikari Yoshitane, Haruka Ozaki, Hideki Terajima, Ngoc-Hien Du, Yutaka Suzuki,Wataru Iwasaki, and Yoshitaka Fukada
    • Organizer
      The 30th Anniversary Meeting Sapporo Symposium on Biological Rhythm
    • Place of Presentation
      北海道大学 ( 北海道札幌市)
    • Year and Date
      2014-07-26 – 2014-07-27
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] MOCCS analysis for determination of CLOCK-binding motifs.2014

    • Author(s)
      Hikari Yoshitane, Haruka Ozaki, Hideki Terajima, Ngoc-Hien Du, Wataru Iwasaki, Yoshitaka Fukada
    • Organizer
      SRBR 2014
    • Place of Presentation
      Big Sky Resort ( USA Montana)
    • Year and Date
      2014-06-16
    • Int'l Joint Research
  • [Book] Molecular mechanisms of the function of pineal organs.in “Vertebrate Photoreceptors: Functional Molecular Bases” (T. Furukawa, J. B. Hurley and S. Kawamura, eds)2014

    • Author(s)
      Daisuke Kojima and Yoshitaka Fukada.
    • Total Pages
      358 ( 327-341)
    • Publisher
      Springer
  • [Book] 視覚異常症.『図説 分子病態学 改訂5版』2014

    • Author(s)
      深田 吉孝、岡野 俊行
    • Total Pages
      406 ( 299-303)
    • Publisher
      中外医学社
  • [Remarks] 深田研究室

    • URL

      http://www.biochem.s.u-tokyo.ac.jp/fukada-lab/index-j.html

URL: 

Published: 2017-01-06   Modified: 2022-02-07  

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