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2015 Fiscal Year Annual Research Report

生存戦略としての体内時計システムの分子解剖

Research Project

Project/Area Number 24227001
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

深田 吉孝  東京大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (80165258)

Project Period (FY) 2012-10-26 – 2017-03-31
Keywords体内時計 / サーカディアンリズム / シグナル伝達 / 脳・神経 / 光生物 / 長期記憶 / 転写遺伝子 / 遺伝子改変マウス
Outline of Annual Research Achievements

《1》入力系:マウス網膜の光感受性神経節細胞ipRGCに存在する光受容蛋白質OPN4が新たなシグナル伝達経路を駆動する可能性を見出した。そこで、この経路がipRGCにおいて実際に光活性化されることを検証するため、二次メッセンジャー検出用レポータ遺伝子をipRGCに発現誘導する変異系統を作製した。
《2》脳機能:前脳特異的なプロモータを用いて、前脳特異的にSCOPを欠損するマウス (SCOP cKO) と Bmal を欠損するマウス (Bmal cKO) を作製した。これら変異マウスでは長期記憶効率が低下し、長期記憶効率の日周変動が消失した。前脳の概日時計機構がSCOP を介して長期記憶効率の日周リズムを形成すると考えられた。また、Scop-flox マウスの扁桃体 BLA にCre発現アデノ随伴ウィルスを局所投与し、BLA特異的にScop を機能阻害したところ、不安様行動の日周変動が消失し、SCOP cKOと同様、不安様行動が一定の低値を示した。一方、7α-OH-Preg合成酵素のノックアウトマウスを用いて情動の測定をおこなったところ、野生型で見られる鬱様行動の時刻依存性が減弱することを見出した。
《3》分子時計:時計タンパク質CRYとのインタラクトームにより新規相互作用因子として、脱ユビキチン酵素USP7と、筋萎縮性側索硬化症の関連因子であるTDP-43を同定した。また、時計タンパク質BMAL1をユビキチン化するE3リガーゼとしてUBE3A/E6APを同定した。この研究成果は、ヒトパピローマウイルスの感染による細胞ガン化と体内時計の破綻の関連を示す重要な知見である。また、酸化ストレスシグナルの中心的な転写因子Nrf2がリズミックに転写制御され、肺胞繊維化の防御機構として重要な役割を果たすことを示した。さらに、軟骨形成の鍵因子Nfatc2がリズミックに転写制御され、時計振動の乱れが変形性関節症の発症へとつながるリスクを示した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

《1》入力系:当初の予定どおり、OPN4新規シグナル経路の二次メッセンジャーを検出するための遺伝子改変マウスを作製した。《2》 脳機能:予定通り前脳における体内時計の破壊や Scop の機能阻害を行い、長期記憶や不安様行動の概日変動の消失を示した。さらに中枢時計以外の脳部位の時計機構が記憶や情動の概日変動の表出に重要である事を明らかにした。特に、扁桃体BLAでのSCOP の変動が不安様行動の日周変動を生み出すことを示す事ができた。《3》分子時計: 時計タンパク質を軸にしたインタラクトーム解析から多くの新規相互作用分子を同定し、その一部について順調にその機能を検証することができた。今後、さらに解析を展開し、これら新規時計関連分子を切り口に、時計振動の正確な理解を深めたい。さらに英国マンチェスター大学との共同研究として、時計振動からの出力リズムの重要性を示すことができた。体内時計の乱れが導く疾病の発症メカニズムの解明は、多くの現代病を根本的に解決することにつながる重要な知見である

Strategy for Future Research Activity

1》入力系:本研究課題の目標の一つである、OPN4新規シグナル経路がipRGCで光駆動されることの直接検証を行う。《2》効率のよい長期記憶形成のためにはSCOP の存在が重要であるが、長期記憶形成においてSCOP下流のシグナル伝達経路としてERK/MAPK 経路の関与が考えられる。SCOP-ERK 経路が時刻依存的な記憶効率の変動と相関するかを検討する。扁桃体BLA においてSCOP と情動表出の間を繋ぐ分子メカニズムを特定する。また、脳における7α-OH-Preg の挙動を明示する。《3》分子時計:E-boxからのリズム出力としてADAR2に焦点を絞り、その機能解析を行う。さらに、これまでのE-box研究で培ったノウハウを時計シスエレメントD-boxに対して展開し、時計振動がどのように様々な生理機能リズムへとつながるのかその全貌の解明を目指す。

  • Research Products

    (38 results)

All 2016 2015 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results) Presentation (27 results) (of which Int'l Joint Research: 10 results,  Invited: 9 results) Book (5 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] マンチェスター大学(英国)

    • Country Name
      UNITED KINGDOM
    • Counterpart Institution
      マンチェスター大学
  • [Journal Article] The clock gene Bmal1 controls articular cartilage homeostasis and integrity through regulating TGFβ and NFATc2 signalling.2016

    • Author(s)
      Michal Dudek, Nicole Gossan, Nan Yang, Hee-Jeong Im, Jayalath PD Ruckshanthi, Hikari Yoshitane, Xin Li, Ding Jin, Ping Wang, Yoshitaka Fukada, Ray P. Boot-Handford, and Qing-Jun Meng.
    • Journal Title

      J. Clin. Invest.

      Volume: 126 Pages: 365-376

    • DOI

      10.1172/JCI82755.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Cell-based inhibitor screening identifies multiple protein kinases important for circadian clock oscillations.2015

    • Author(s)
      Naohiro Kon, Yasunori Sugiyama, Hikari Yoshitane, Isamu Kameshita and Yoshitaka Fukada.
    • Journal Title

      Commun. Integr. Biol.

      Volume: 8 Pages: e982405-1-4

    • DOI

      10.4161/19420889.2014.982405

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Light-dependent activation of G proteins by two isoforms of chicken melanopsins.2015

    • Author(s)
      Masaki Torii, Daisuke Kojima, Akiyuki Nishimura, Hiroshi Itoh, Yoshitaka Fukada.
    • Journal Title

      Photochem. Photobiol. Sci.

      Volume: 14 Pages: 1991-1997

    • DOI

      10.1039/C5PP00153F

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] サーカディアンシグナル2015

    • Author(s)
      深田吉孝、寺嶋秀騎
    • Journal Title

      生体の科学

      Volume: 66 Pages: 448-449

  • [Presentation] 体内時計の出力リズムを担う時計シスエレメントD-boxの探索.2016

    • Author(s)
      浅野 吉政、吉種 光、尾崎 遼、鈴木 穣、寺嶋 秀騎、佐上 彩、布川 莉奈、岩崎 渉、深田 吉孝
    • Organizer
      時間生物フォーラム東京2016
    • Place of Presentation
      早稲田大学 ( 東京都新宿区)
    • Year and Date
      2016-03-16
  • [Presentation] 体内時計が生み出すA-to-IRNA編集リズムの重要性.2016

    • Author(s)
      寺嶋 秀騎、吉種 光、尾崎 遼、鈴木 穣、榛葉 繁紀、岩崎 渉、深田 吉孝
    • Organizer
      時間生物フォーラム東京2016
    • Place of Presentation
      早稲田大学 ( 東京都新宿区)
    • Year and Date
      2016-03-16
  • [Presentation] 概日時計をリセットする新規の入力シグナル.2016

    • Author(s)
      今村 聖路、吉種 光、深田 吉孝
    • Organizer
      時間生物フォーラム東京2016
    • Place of Presentation
      早稲田大学 ( 東京都新宿区)
    • Year and Date
      2016-03-16
  • [Presentation] タンパク質量が顕著に変動するDBPの分解制御.2016

    • Author(s)
      増田 周作、吉種 光、布川 莉奈、深田 吉孝
    • Organizer
      時間生物フォーラム東京2016
    • Place of Presentation
      早稲田大学 ( 東京都新宿区)
    • Year and Date
      2016-03-16
  • [Presentation] リズミックな A-to-I RNA 編集による体内時計システムの分子制御.2015

    • Author(s)
      寺嶋 秀騎、吉種 光、尾崎 遼、鈴木 穣、榛葉 繁紀、岩崎 渉、深田 吉孝
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド (兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2015-12-04
    • Invited
  • [Presentation] 24時間周期を生み出す時計タンパク質CLOCKとBMAL1のリン酸化制御.2015

    • Author(s)
      吉種 光、金 尚宏、今村 聖路、佐上 彩、深田 吉孝
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド (兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2015-12-02
  • [Presentation] Two isoforms of chicken melanopsin activate mutually different subtypes of G protein in light-dependent manners.2015

    • Author(s)
      Masaki Torii, Daisuke Kojima, Akiyuki Nishimura, Hiroshi Itoh, Yoshitaka Fukada
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド (兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2015-12-01
  • [Presentation] Genome-wide circadian transcription through a clock cis-element D-box.2015

    • Author(s)
      浅野 吉政、吉種 光、尾崎 遼、鈴木 穣、寺嶋 秀騎、佐上 彩、岩崎 渉、深田 吉孝
    • Organizer
      第22回日本時間生物学会学術大会
    • Place of Presentation
      東京大学 (東京都文京区)
    • Year and Date
      2015-11-22
  • [Presentation] P085B SCOP/PHLPP1β in the forebrain regulates circadian output of mouse affective behaviors.2015

    • Author(s)
      中野 純、清水 貴美子、深田 吉孝
    • Organizer
      第22回日本時間生物学会学術大会
    • Place of Presentation
      東京大学 (東京都文京区)
    • Year and Date
      2015-11-22
  • [Presentation] Interactome analysis to search regulating factors of CLOCK-BMAL1 in mice.2015

    • Author(s)
      広瀬 健太郎、吉種 光、杉山 康憲、秦 裕子、尾山 大明、深田 吉孝
    • Organizer
      第22回日本時間生物学会学術大会
    • Place of Presentation
      東京大学 (東京都文京区)
    • Year and Date
      2015-11-22
  • [Presentation] Molecular mechanism of circadian memory formation for object recognition.2015

    • Author(s)
      清水 貴美子、小林 洋大、仲辻 英里香、深田 吉孝
    • Organizer
      第22回日本時間生物学会学術大会
    • Place of Presentation
      東京大学 (東京都文京区)
    • Year and Date
      2015-11-21
    • Invited
  • [Presentation] Functional coupling between circadian clock and A-to-I RNA editing generating a wide variety of RNA rhythms.2015

    • Author(s)
      寺嶋 秀騎、吉種 光、尾崎 遼、鈴木 穣、榛葉 繁紀、岩崎 渉、深田 吉孝
    • Organizer
      第22回日本時間生物学会学術大会
    • Place of Presentation
      東京大学 (東京都文京区)
    • Year and Date
      2015-11-21
  • [Presentation] Input signaling that resets the cellular circadian clock through induction of clock related genes.2015

    • Author(s)
      今村 聖路、吉種 光、深田 吉孝
    • Organizer
      第22回日本時間生物学会学術大会
    • Place of Presentation
      東京大学 (東京都文京区)
    • Year and Date
      2015-11-21
  • [Presentation] Molecular components of the mammalian circadian clockwork and its light-entrainment.2015

    • Author(s)
      Fukada Yoshitaka
    • Organizer
      AOCP 2015
    • Place of Presentation
      Academia Sinica (Taiwan Taipei)
    • Year and Date
      2015-11-16
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Impact of RNA editing on circadian epitranscriptome in mice.2015

    • Author(s)
      Fukada Yoshitaka
    • Organizer
      Cold Spring Harbor Asia Conferences on Biological Rhythms
    • Place of Presentation
      Suzhou Industrial Park Conference Center (China Suzhou)
    • Year and Date
      2015-10-29
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] SCOP mediated circadian regulation of recognition memory.2015

    • Author(s)
      Kimiko Simizu, Yodai Kobayashi, Erika Nakatsuji, Yoshitaka Fukada
    • Organizer
      Neuroscience 2015
    • Place of Presentation
      McCormick Place (USA Chicago)
    • Year and Date
      2015-10-21
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] SCOP mediated molecular mechanism for circadian regulation of recognition memory.2015

    • Author(s)
      Kimiko Simizu, Yodai Kobayashi, Erika Nakatsuji, Yoshitaka Fukada
    • Organizer
      4th Annual Molecular and Cellular Cognition Society Meeting
    • Place of Presentation
      Hyatt Regency Chicago (USA Chicago)
    • Year and Date
      2015-10-15
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] マウスにおける海馬依存的な記憶形成の概日リズム制御.2015

    • Author(s)
      深田 吉孝、清水 貴美子
    • Organizer
      日本動物学会大86回新潟大会
    • Place of Presentation
      朱鷺メッセ ( 新潟県新潟市)
    • Year and Date
      2015-09-17
  • [Presentation] Rhythmic transcription and post-transcriptional regulation govern circadian outputs.2015

    • Author(s)
      Yoshitaka Fukada
    • Organizer
      Asian Forum on Chronobiology in 2015
    • Place of Presentation
      Hokkaido University (Sappro Hokkaido)
    • Year and Date
      2015-09-07
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Circadian clock-regulated physiologies in mouse SCN/hippocampus and chicken pineal gland.2015

    • Author(s)
      Yoshitaka Fukada
    • Organizer
      ICCPB 2015
    • Place of Presentation
      Jagiellonian University (Poland Krakow)
    • Year and Date
      2015-08-24
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Canonical and noncanonical E-boxes Regulate Transcriptional and Post-Transcriptional Circuits.2015

    • Author(s)
      Yoshitaka Fukada
    • Organizer
      EBRS-WCC Congress 2015
    • Place of Presentation
      The University of Manchester (UK Manchester)
    • Year and Date
      2015-08-04
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Circadian epitranscriptomics: mRNA rhythms driven by rhythmic post-transcriptional regulation.2015

    • Author(s)
      Hikari Yoshitane, Hideki Terajima, Yoshitaka Fukada
    • Organizer
      EBRS-WCC Congress 2015
    • Place of Presentation
      The University of Manchester (UK Manchester)
    • Year and Date
      2015-08-03 – 2015-08-04
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Circadian regulation of recognition memory is mediated by SCOP in mouse hippocampus.2015

    • Author(s)
      Kimiko Shimizu, Erika Nakatsuji, Yodai Kobayashi, Yoshitaka Fukada
    • Organizer
      第38回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場・神戸国際展示場 (兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2015-07-30
  • [Presentation] Role of the rhythmic RNA modification in the mammalian circadian mechanism.2015

    • Author(s)
      Hideki Terajima, Hikari Yoshitane, Haruka Ozaki, Yutaka Suzuki, Shigeki Shimba, Wataru Iwasaki, and Yoshitaka Fukada
    • Organizer
      第17回日本RNA学会年会
    • Place of Presentation
      ホテルライフォート札幌 ( 北海道札幌市)
    • Year and Date
      2015-07-15
  • [Presentation] Circadian control of RNA modification regulates rhythmic gene expression and clock speed.2015

    • Author(s)
      Hideki Terajima, Hikari Yoshitane, Haruka Ozaki, Yutaka Suzuki, Shigeki Shimba, Wataru Iwasaki, and Yoshitaka Fukada
    • Organizer
      Gordon Research Conferences on Chronobiology
    • Place of Presentation
      Melia Golf Vichy Catalan Business and Convention Center ( Spain Girona
    • Year and Date
      2015-07-01 – 2015-07-02
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The Clock in the Cell:Transcriptional Regulation and Beyond.2015

    • Author(s)
      Yoshitaka Fukada
    • Organizer
      Gordon Research Conferences on Chronobiology
    • Place of Presentation
      Melia Golf Vichy Catalan Business and Convention Center ( Spain Girona)
    • Year and Date
      2015-06-30
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Circadian regulation of memory formation and its molecular mechanism.2015

    • Author(s)
      Kimiko Shimizu
    • Organizer
      58th WPI-IIIS Seminar
    • Place of Presentation
      筑波大学 ( 茨城県つくば市)
    • Year and Date
      2015-04-14
    • Invited
  • [Book] Heat Shock Factors modulate circadian rhythms. in “Heat Shock Factor” (Akira Nakai, ed.)2016

    • Author(s)
      Tuyoshi Hirota and Yoshitaka Fukada.
    • Total Pages
      301 ( 197-209 )
    • Publisher
      Springer
  • [Book] Coupling of circadian clocks through Ca2+/calmodulin-dependent protein phosphorylation. in “Circadian Clocks” (Ken-ichi Honma & Sato Honma eds.)2016

    • Author(s)
      Naohiro Kon and Yoshitaka Fukada.
    • Total Pages
      216 ( 97-110)
    • Publisher
      Hokkaido University Press
  • [Book] Protein modifications pace the circadian oscillation of biological clocks. in “Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling” (Jun-ichiro Inoue & Mutsuhiro Takekawa, eds.)2015

    • Author(s)
      Hikari Yoshitane and Yoshitaka Fukada.
    • Total Pages
      348 ( 251-268)
    • Publisher
      Springer
  • [Book] 体内時計の細胞機構におけるカルシウムイオンとCaMKII.『認知機能とカルシウム~基礎と臨床~』(小川 純人 編)2015

    • Author(s)
      金 尚弘、深田吉孝
    • Total Pages
      128 ( 19-27)
    • Publisher
      医薬ジャーナル社
  • [Book] ロドプシン遺伝子の発現をGFPで見る ~ゼブラフィッシュ受精卵へのDNA 微量注入~ 『研究者が教える動物実験』 第1巻 感覚 (日本比較生理生化学会 編)2015

    • Author(s)
      小島大輔、深田吉孝
    • Total Pages
      210 ( 138-141)
    • Publisher
      共立出版
  • [Remarks] 深田研究室

    • URL

      http://www.biochem.s.u-tokyo.ac.jp/fukada-lab/index-j.html

URL: 

Published: 2017-01-06   Modified: 2022-01-31  

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