2012 Fiscal Year Annual Research Report
トランスポーターの関わる薬物動態の個人間変動・薬物間相互作用の定量的予測法の開発
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24229002
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Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
杉山 雄一 独立行政法人理化学研究所, 杉山特別研究室, 特別招聘研究員 (80090471)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
家入 一郎 九州大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (60253473)
渡邊 恭良 独立行政法人理化学研究所, 分子イメージング科学研究センター, センター長 (40144399)
前田 和哉 東京大学, 薬学研究科(研究院), 講師 (00345258)
吉門 崇 独立行政法人理化学研究所, 杉山特別研究室, 研究員 (70535096)
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| Project Period (FY) |
2012-05-31 – 2017-03-31
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| Keywords | トランスポーター / 薬物間相互作用 / 遺伝子多型 / フェノタイピング / 生理学的薬物速度論モデル |
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| Research Abstract |
薬物トランスポーターの機能をヒトで定量的に評価するためには、それらの選択的基質となるプローブ薬を投与して薬物動態学に基づいた解析を行うこと、および選択的な阻害薬を併用した時の変動を解析することが有用である。杉山らが今までに行ってきたプロジェクトでは、多くのトランスポーターについてプローブ薬・阻害薬を見出し、ヒトにおいて実証してきた。本研究では引き続き、新たなプローブ薬・阻害薬を探索するとともに、トランスポーターの関わる薬物動態の個人間変動・病態時変動および薬物間相互作用による変動を解析する研究を推進してきた。
初年度の具体的な成果としては、まず、腎臓の排出トランスポーター MATEsを介した薬物間相互作用の新規メカニズムを解明したことが挙げられる。また、消化管における取り込みトランスポーター OATP2B1の遺伝子多型の影響を、マイクロドース（MD）に基づいた臨床試験により明らかとした。さらには、ヒトの血漿サンプルに対してLC-MSを用いたメタボロミクス解析を行うことにより、自然界に存在するイソフラボノイドの代謝物の血漿中レベルと、肝臓の排出トランスポーター MRP2の遺伝子多型との関係を示した。一方、モデリング・シミュレーションの手法に基づいたヒトの臨床試験データの定量的な解析を進めており、肝臓の取り込みトランスポーター OATPsを介した薬物間相互作用の生理学的薬物速度論（PBPK）モデルに基づいた定量的解析において成果を挙げた。
一方、体内分布をリアルタイムかつ非侵襲的に解析可能なPETプローブの開発を継続し、OATP1B1のPETプローブであるプラバスタチン誘導体について、動物における毒性実験を実施しつつ、体内動態特性・臓器分布・トランスポーターに対する選択性を確認している。また、OATP1B3のPETプローブを用いてヒトにおける体内動態の解析を行うことに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヒト肝臓・腎臓・小腸に発現するトランスポーターの選択的基質・選択的阻害剤となる薬物のin vitro実験、動物実験に基づいた新規プローブ薬・阻害薬の動態特性に関する検証と、既得の臨床試験データに基づいた薬物動態の定量的予測法の構築が進行している。また、当初の計画通り、トランスポーター選択的なノックアウトおよびノックダウンにより血中・尿中で変動する内因性物質のメタボロミクス解析による探索およびin vitro実験による検証を実施している。さらに、PET/SPECTリガンドの候補化合物の探索とin vitro実験・動物実験による化合物の挙動に関する検証およびPET/SPECTプローブを用いたin vivoイメージングについても成果を挙げ、引き続き平成２５年度にも研究を推進する。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成２５年度は、トランスポーターのプローブ薬および阻害薬について、ヒト凍結肝細胞・サンドイッチ培養肝細胞・ヒト腎スライス等を用いて薬物動態学的な特性をin vitro試験により解析する。続いて、プローブ薬・阻害剤をマウス等動物へ投与して血中・胆汁中・尿中および臓器中の薬物濃度を測定することにより、体内動態の特性を調べる。ヒトのトランスポーターのトランスジェニックマウスでも同様の試験を行うことにより、ヒトにおけるトランスポーターの寄与を予測する手法の検討も行う。これらのin vitroおよび動物試験により輸送メカニズム・速度論パラメータ・阻害定数等を検討した上で、モデリング・シミュレーションの手法に基づき、臨床試験データの定量的な解析を試みる。同時に解析結果をもとにして、より精度の高い予測法を確立するためのin vitro試験の追加と精密化も行っていく。さらに、昨年度より開始した臨床試験「アトルバスタチンのOATP2B1阻害効果を利用した小腸に発現するトランスポーター機能解明と相互作用機序解明に関する検討」において、消化管におけるOATP2B1の機能を明らかにするとともに、OATP2B1を介した薬物間相互作用を予測する方法論を構築する。また、PET/SPECTリガンドとして利用可能な医薬品もしくは医薬品アナログの探索を更に進め、in vitroおよび動物試験を実施することで体内動態特性・臓器分布・トランスポーターに対する選択性を確認する。既に今までのプロジェクトの成果として得られているプラバスタチン誘導体については、PET標識体を動物に投与して体内分布をリアルタイムかつ非侵襲的に解析する試験が進行中である。
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[Journal Article] Effect of the fluoroquinolone antibacterial agent DX-619 on the apparent formation and renal clearances of 6β-hydroxycortisol, an endogenous probe for CYP3A4 inhibition, in healthy subjects.2013
Author(s)
Imamura Y, Murayama N, Okudaira N, Kurihara A, Inoue K, Yuasa H, Izumi T, Kusuhara H, Sugiyama Y.
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Journal Title
Pharm Res
Volume: 30
Pages: 447-57
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mechanisms of pharmacokinetic enhancement between ritonavir and saquinavir; micro/small dosing tests using midazolam (CYP3A4), fexofenadine (p-glycoprotein), and pravastatin (OATP1B1) as probe drugs.2013
Author(s)
Ieiri I, Tsunemitsu S, Maeda K, Ando Y, Izumi N, Kimura M, Yamane N, Okuzono T, Morishita M, Kotani N, Kanda E, Deguchi M, Matsuguma K, Matsuki S, Hirota T, Irie S, Kusuhara H, Sugiyama Y.
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Journal Title
J Clin Pharmacol, 1-16
Volume: 53
Pages: 1-16
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Microdosing clinical study: pharmacokinetic, pharmacogenomic (SLCO2B1), and interaction (grapefruit Juice) profiles of celiprolol following the oral microdose and therapeutic dose.2012
Author(s)
Ieiri I, Doi Y, Maeda K, Sasaki T, Kimura M, Hirota T, Chiyoda T, Miyagawa M, Irie S, Iwasaki K, Sugiyama Y.
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Journal Title
J Clin Pharmacol
Volume: 52
Pages: 1078-89
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] PET imaging-based evaluation of hepatobiliary transport in humans with (15R)-11C-TIC-Me.2012
Author(s)
Takashima T, Kitamura S, Wada Y, Tanaka M, Shigihara Y, Ishii H, Ijuin R, Shiomi S, Nakae T, Watanabe Y, Cui Y, Doi H, Suzuki M, Maeda K, Kusuhara H, Sugiyama Y, Watanabe Y.
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Journal Title
J Nucl Med
Volume: 53
Pages: 741-8
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Pharmacokinetic interaction study of sulphasalazine in healthy subjects and the impact of curcumin as an in vivo inhibitor of BCRP.2012
Author(s)
Kusuhara H, Furuie H, Inano A, Sunagawa A, Yamada S, Wu C, Fukizawa S, Morimoto N, Ieiri I, Morishita M, Sumita K, Mayahara H, Fujita T, Maeda K, Sugiyama Y.
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Journal Title
Br J Pharmacol
Volume: 166
Pages: 1793-803
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dynamic analysis of GI absorption and hepatic distribution processes of telmisartan in rats using positron emission tomography.2012
Author(s)
Kataoka M, Takashima T, Shingaki T, Hashidzume Y, Katayama Y, Wada Y, Oh H, Masaoka Y, Sakuma S, Sugiyama Y, Yamashita S, Watanabe Y.
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Journal Title
Pharm Res
Volume: 29
Pages: 2419-31
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Association study of genetic polymorphisms of drug transporters, SLCO1B1, SLCO1B3 and ABCC2, in African-Americans, Hispanics and Caucasians and olmesartan exposure.2012
Author(s)
Endo S, Fukahori A, Tokuhiro S, Shinagawa A, Walker J, Yoshihara K, Ishizuka H, Ieiri I, Sugiyama Y.
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Journal Title
J Hum Genet
Volume: 57
Pages: 531-44
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Pharmacogenomic/pharmacokinetic assessment of a four-probe cocktail for CYPs and OATPs following oral microdosing.2012
Author(s)
Ieiri I, Fukae M, Maeda K, Ando Y, Kimura M, Hirota T, Nakamura T, Iwasaki K, Matsuki S, Matsuguma K, Kanda E, Deguchi M, Irie S, Sugiyama Y.
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Journal Title
Int J Clin Pharmacol Ther
Volume: 50
Pages: 689-700
DOI
Peer Reviewed
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