2014 Fiscal Year Annual Research Report
トランスポーターの関わる薬物動態の個人間変動・薬物間相互作用の定量的予測法の開発
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24229002
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
杉山 雄一 独立行政法人理化学研究所, イノベーション推進センター, 特別招聘研究員 (80090471)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
前田 和哉 東京大学, 薬学研究科(研究院), 講師 (00345258)
渡邊 恭良 独立行政法人理化学研究所, ライフサイエンス技術基盤研究センター, センター長 (40144399)
家入 一郎 九州大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (60253473)
吉門 崇 独立行政法人理化学研究所, イノベーション推進センター, 研究員 (70535096)
新垣 友隆 独立行政法人理化学研究所, ライフサイエンス技術基盤研究センター, 研究員 (60643187)
伊藤 澄人 株式会社ジェノメンブレン(研究部), 研究部, 研究員 (20728969)
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| Project Period (FY) |
2012-05-31 – 2017-03-31
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| Keywords | 薬物トランスポーター / 薬物代謝酵素 / 薬物間相互作用 / 遺伝子多型 / モデリング＆シミュレーション / PET/SPECTプローブ / 創薬支援システム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成２６年度は、トランスポーターのプローブ薬および阻害剤を用いたin vitro試験を実施することにより、in vitroにおける薬物動態パラメータを求めた。さらに、Oatp1a/1bのノックアウトマウス、ヒトOATP1B1およびOATP1B3のノックインマウスおよび野生型マウスを用いたin vitroおよびin vivoで試験を実施することにより、in vitro-in vivo補外（IVIVE）の方法論を検討した。一方、本研究で実施済および実施予定の臨床試験データを用いた定量的な解析を実施してヒトにおける補外を試みると同時に、より高精度なパラメータを得るためのin vitro試験の追加と精密化も併せて行った。本年度は、①OATPs, CYP3A4両方の基質薬物のクリアランスに占めるOATPs, CYP3A4の定量的な寄与を決定するための準薬効用量カクテル投与による相互作用試験および②レパグリニドをモデル薬物にした肝に発現するトランスポーターおよび代謝酵素を介した薬物間相互作用についての検討の二つの臨床試験を実施した。これらの結果をもとにPBPKモデルを用いた解析を行うことで、肝消失におけるクリアランス律速過程を解析することを試みるとともに、主にサンドイッチ培養ヒト肝細胞を用いたin vitro試験から律速過程を予測するための方法論を検討した。
以上の研究内容に加えて、臓器内濃度を非侵襲的かつリアルタイムに測定可能なPET/SPECT リガンドに関する研究を実施してきた。[11C]デヒドロプラバスタチンを用いてin vitro輸送実験、in vivo薬物動態試験を行うことにより、OATPsとMRP2の基質となるPETプローブの有用性を検討した。続いて、健常人被験者における薬物動態試験を実施したところ、安全性評価試験から実効線量が算出され安全に試験が可能であることが明らかになるとともに、リファンピシンを用いたクロスオーバー試験では肝取り込みおよび胆汁排泄における薬物相互作用の影響をクリアランス値の変動として定量的に評価可能であった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在までに、PET標識体および内在性物質を含む数多くのトランスポーターのプローブを見出してきたことから、順調な経過を辿っており、今後はこれらを用いた解析手法の確立が求められる。平成２４－２６年度の三年間に既知薬物を用い実施した臨床試験データを用いて解析例を蓄積している段階であり、予定通りの成果が見込まれる。
また、本研究において [11C]デヒドロプラバスタチン（OATP1B1基質）、[11C]テルミサルタン（OATP1B3基質）、[11C]メトホルミン（OCTおよびMATEs基質）のPETプローブが開発され、一部はヒト臨床試験が実施されている。PETプローブを用いた臓器内濃度推移の解析により、薬物動態のみならず薬効および副作用までを予測することが可能になることから、臨床で蓄積されている薬効・副作用情報（スタチン等）と対応させながら予測法の構築を進めつつあり、当初の研究目標に向けて順調に進行していると言える。
将来的にはin vitro試験により消失の各過程を評価した後にin vitro-in vivo補外（IVIVE）を行うことでヒトにおける薬物動態を予測することが必要となる。そのために、IVIVEの方法論を確立するための検討も進めているが、現在までにヒト肝細胞を用いた輸送試験を実施するとともに、正しいクリアランス予測に極めて重要な臓器内の非結合形薬物濃度測定試験系を構築してきた。本研究ではサンドイッチ培養ヒト肝細胞を用いた実験結果を蓄積しつつあり、相関が見られつつあることから順調に推移していると考えられる。今後は、上記のPETプローブを用いてサンドイッチ培養ヒト肝細胞における試験を行い、臨床試験データの説明を試みることでIVIVEの手法を確立していきたい。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成２７年度およびそれ以降の研究計画の柱として、まず ①代謝・輸送過程の両方が関与する複雑な薬物間相互作用のPBPKモデルを用いた予測が挙げられる。セリバスタチン・ゲムフィブロジルの例にあるような複雑な相互作用については、プローブおよび選択的阻害剤を併用した臨床試験を実施し、トランスポーターおよび代謝酵素の寄与を定量的に予測するとともに基質・阻害剤の臓器内濃度推移も明らかにする必要がある。得られたin vivoにおける速度論パラメータとin vitroの試験系におけるパラメータを比較することで、乖離がある場合は分子レベルでの説明を行うための実験を追加する。
また、②in vitro試験の結果を統合的に組み込んだIVIVE方法論の確立を第二の柱とする。in vitro試験により求めたパラメータを統合的に用い、PBPKモデルに組み込むことでヒトでの薬物動態・薬物間相互作用を予測可能な方法論を確立する。ヒト遊離肝細胞およびサンドイッチ培養ヒト肝細胞を用いた評価法の精度をさらに高め、臨床試験データとin vitroパラメータを用いたシミュレーションの結果とを絶えずフィードバックすることで解析例を蓄積する。
さらに、③予測性の高いVirtual clinical trialの実施および検証を行う。近年スタチン系薬剤で多くの臨床データを基に薬物動態・薬効・副作用と併用薬や遺伝子多型の相関を明らかにする研究が報告されてきていることから、Virtual clinical trialの手法をもとに、個人差によるばらつきを考慮した上で薬物動態のみならず薬効・副作用までシミュレーションする方法論を構築する。
これらと並行して、④ヒトにおけるPET試験を基にした体内動態・薬効予測性の向上を引き続き進める。数理モデルを導入することによって精度の高い解析を行い、取り込みおよび排泄トランスポーター基質の挙動を予測するためのモデルの精度を高める。
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[Journal Article] Investigation of endogenous compounds for assessing the drug interactions in the urinary excretion involving multidrug and toxin extrusion proteins.2014
Author(s)
Kato K, Mori H, Kito T, Yokochi M, Ito S, Inoue K, Yonezawa A, Katsura T, Kumagai Y, Yuasa H, Moriyama Y, Inui K, Kusuhara H, Sugiyama Y.
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Journal Title
Pharm Res.
Volume: 31
Pages: 136-47
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] 6β-Hydroxycortisol is an endogenous probe for evaluation of drug-drug interactions involving a multispecific renal organic anion transporter, OAT3/SLC22A8, in healthy subjects.2014
Author(s)
Imamura Y, Tsuruya Y, Damme K, Heer D, Kumagai Y, Maeda K, Murayama N, Okudaira N, Kurihara A, Izumi T, Sugiyama Y, Kusuhara H.
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Journal Title
Drug Metab Dispos.
Volume: 42
Pages: 685-94
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] CLINICAL EVALUATION OF OATPs AND MRP2 ACTIVITY USING POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY (PET) WITH [11C]DEHYDROPRAVASTATIN2014
Author(s)
Shingaki T, Tanaka M, Ishii A, Katayama Y, Tazawa S, Wada Y, Cui Y, Maeda K, Kusuhara H, Sugiyama Y, Watanabe Y
Organizer
19th North American Regional ISSX Meeting and 29th JSSX Annual Meeting
Place of Presentation
California, US
Year and Date
2014-10-19 – 2014-10-23
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[Presentation] Translational Clinical Research of OATPs and MRP2 Activity Using Positron Emission Tomography (PET) with 11C-Dehydropravastatin.2014
Author(s)
Shingaki T, Tanaka M, Ishii A, Katayama Y, Tazawa S, Wada Y, Cui Y, Maeda K, Kusuhara H, Sugiyama Y, Watanabe Y
Organizer
World Molecular Imaging Congress 2014
Place of Presentation
Soul, Korea
Year and Date
2014-09-17 – 2014-09-20
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