2013 Fiscal Year Annual Research Report
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24229003
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| Research Institution | 独立行政法人国立国際医療研究センター |
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Principal Investigator |
清水 孝雄 独立行政法人国立国際医療研究センター, その他部局等, その他 (80127092)
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| Project Period (FY) |
2012-05-31 – 2017-03-31
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| Keywords | リン脂質 / アシル転位酵素 / 肺サーファクタント / リピドミクス / エイコサノイド |
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| Research Abstract |
１．脂質解析技術の開発：東京大学大学院医学系研究科のリピドミクス社会連携講座で島津製作所と共同研究を進め、当初の目的通り、１５０種類を超えるエイコサノイドを30分程度で一斉分析、定量できる手法を確立し組織実サンプルなどを用いて定量、プロファイリングを開始している。さらに、リン脂質、リゾリン脂質のプロファイリング法の開発も進めている。
２．リン脂質代謝酵素の研究：ホスホリパーゼA2β欠損マウスが免疫増強作用を示すことを明らかにした。また、ホスホリパーゼA２εの神経細胞分化への役割を明らかにした。今後、分子機構を明らかにし、公表予定である。アシル転移酵素ではPAF生合成に関与するLPCAT阻害剤のスクリーニングを行い、ほかの酵素を阻害せず、また、酵素の持つ二重活性（PAF産生と膜リン脂質産生）の内、炎症作用を持つPAF産生のみを抑える化合物を得た。現在、製薬企業との共同研究を進めると同時に、研究室での試薬としても有用性を確かめている。肺サーファクタント脂質輸送タンパクの探索の過程で、リン脂質の曲率やパッキング異常を認識し、結合する新たなタンパクを得た。この生体内での役割を解析中である。また、生体リン脂質の多様性獲得に関して、モデルを提唱し、ノックアウトマウスでその妥当性を評価した。
３．リン脂質ダイナミズムの生物学的解析：脳におけるリン脂質生合成に関わるリゾリン脂質アシル転移酵素を同定し、リゾホスファチジン酸アシル転移酵素４(LPAAT4)と名付けたLPAAT4はDHAをリン脂質に組み込む活性を持ち、そのmRNAは脳で高かった。脳にはDHA含有リン脂質が多く、LPAAT4が脳機能へ影響を与えていると推測できた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
遺伝子欠損マウスは順調に作製が進んでおり、また、脂質解析系の開発も進んでいる。この結果、J. Biol. Chem., J. Lipid. Res., Cell Metabolism, J. Exp. Med.,など数多くの論文も公表している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究の推進方策
１．脂質解析技術に関しては今回開発した手法をさらに改善し、最適化するとともに、様々な実サンプルの測定を進める。また、膜リン脂質のプロファイリング技術の改良を進める。
２．リン脂質代謝酵素では、遺伝子欠損マウスを複数保持しており、初期の予定通り、解析を進める。質量分析計を用いたリン脂質分子種の変化と細胞や個体機能の関連を明らかにする。
３．東大のリピドミクス社会連携講座と国立国際医療研究センターの連携を強め、患者サンプルの解析に進む。
４．すでに確立した技術の汎用化を行い、またLPCAT2阻害剤の開発について、企業と共同研究を一層進める。
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[Journal Article] 12-Hydroxyhpetadecatrienoic acid promotes epidermal wound healing by accelerating keratinocyte migration via BLT2 receptor.2014
Author(s)
Liu, M., Saeki, K., Matsunobu, T., Okuno, T., Koga, T., Sugimoto, Y., Yokoyama, C., Nakamizo, S., Kabashima, K., Narumiya, S., Shimizu, T.,and Yokomizo, T.
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Journal Title
J. Exp. Med.
Volume: 211
Pages: 1063-78
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Selective inhibitors of a PAF biosynthetic enzyme lysophosphatidylcholine acyltransferase 2.2014
Author(s)
Tarui, M., Shindou, H., Kumagai, K., Morimoto, R., Harayama, T., Hashidate, T., Kojima, H., Okabe, T., Nagano, T., Nagase, T., and Shimizu, T.
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Journal Title
J. Lipid Res.
Volume: 55
Pages: 1386-1396
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Interplay between CXCR2 and BLT1 facilitates neutrophil infiltration and resultant keratinocyte activation in a murine model of imiquimod-induced psoriasis2014
Author(s)
Sumida, H., Yanagida, K., Kita, Y., Abe, J., Matsushima, K., Nakamura, M., Ishii, S., Sato, S., and Shimizu, T.
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Journal Title
J. Immunol
Volume: 192
Pages: 4361-4369
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Lysophospholipid acyltransferases mediate phosphatidylcholine diversification to achieve the physical properties required in vivo.2014
Author(s)
Harayama, T., Eto, M., Shindou, H., Kita, Y., Otsubo, E., Hishikawa, D., Ishii, S., Sakimura, K., Mishina, M., and Shimizu, T.
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Journal Title
Cell metablism
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Excitotoxicity-induced immediate surge in hippocampal prostanoid production has latent effects that promote chronic progressive neuronal death.2013
Author(s)
Yoshikawa, K., Kita, Y., Furukawa, A., Kawamura, N., Hasegawa-Ishii, S., Chiba, Y., Takei, S., Maruyama, K., Shimizu, T., Shimada, A.
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Journal Title
Prostaglandin, Leukotriene Essential Fatty Acids
Volume: 88
Pages: 373-381
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Acute inhibition of diacylglycerol lipase blocks endocannabinoid-mediated retrograde synaptic suppression: evidence for on-demand biosynthesis of 2-arachidonoylglycerol.2013
Author(s)
Hashimotodani, Y., Ohno-Shosaku, T., Tanimura, A., Kita, Y., Sano, Y., Shimizu, T., Marzo,Vincenzo Di, and Kano, M
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Journal Title
J. Physiol.
Volume: 591
Pages: 4765-4776
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Identification of Sec14-like 3 as a novel lipid-packing sensor in the lung.2013
Author(s)
Hishikawa, D., Shindou, H., Harayama, T., Ogasawara, R., Suwabe, A. and Shimizu, T.
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Journal Title
FASEB J
Volume: 27
Pages: 5131-5140
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] TDAG8 activation inhibits osteoclastic bone resorption.2013
Author(s)
Hikiji, H., Endo, D., Horie, K., Harayama, T., Akahoshi, N., Igarashi, H., Kihara, Y., Yanagida, K., Takeda, J., Koji, T., Shimizu, T., and Ishii, S
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Journal Title
FASEB J
Volume: 28
Pages: 871-879
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Antiobese function of platelet-activating factor: increased adiposity in platelet-activating factor receptor-deficient mice with age.2013
Author(s)
Sugatani, J., Sadamitsu, S., Yamaguchi, M., Yamazaki, Y., Higa, R., Hattori, Y., Uchida, T., Ikari, A., Sugiyama, W., Watanabe, T., Ishii, S., Miwa, M., Shimizu, T.
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Journal Title
FASEB J
Volume: 28
Pages: 440-452
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Discovery of a selective inhibitor for the PAF biosynthetic enzyme lysophosphatidylcholine acyltransferase 2
Author(s)
Megumi Tarui, Hideo Shindou, Ryo Morimoto, Miki Eto, Takeshi Harayama, Kazuo Kumagai, Tetsuo Nagano, Takahide Nagase, Takao Shimizu
Organizer
13th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation, and Related Diseases
Place of Presentation
Sheraton Puerto Rico Hotel , Puerto Rico, San Juan
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