2014 Fiscal Year Annual Research Report
炎症からの消化器発癌におけるゲノム・エピゲノム異常の統合的解析と生成機構の解明
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24229005
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
千葉 勉 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30188487)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
丸澤 宏之 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (80324630)
渡邉 智裕 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40444468)
牛島 俊和 独立行政法人国立がん研究センター, その他部局等, その他 (90232818)
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| Project Period (FY) |
2012-05-31 – 2015-03-31
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| Keywords | 炎症発癌 / AID / ゲノム異常 / エピゲノム異常 / 癌幹細胞 / H.Pylori / HCV |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１）AIDによって炎症発癌過程で生じるゲノム異常の全体像の検討：AID-TGマウスの癌部、非癌部の全エクソン解析を行った。さらにヒトTP53遺伝子を導入したマウスにAID-TGを交配して、ヒトTP53遺伝子変異を検討した。これらの結果、AIDの標的モチーフとして典型的な遺伝子配列に高頻度に変異が導入されていることが確認された。２）AIDによるエピゲノム変化の解析：ヒト臨床検体のメチル化DNA断片を免疫沈降後に塩基配列を解析することにより、炎症発癌過程におけるDNAメチル化変化の網羅的解析を行った。 ３）慢性炎症の多段階発癌過程におけるヒト消化器臓器のゲノム・エピゲノム変化の解明：ヒト胃癌、胃炎非癌部組織の全エクソン解析をおこなったところ、非癌部でも著明に遺伝子変異が導入されていること、さらに変異の多くがAIDの標的配列となっていることが確認された。一方、H.pylori感染ヒト胃粘膜のInfinium解析を行い、多くのhypermethylated, hypomethylated遺伝子を同定し、とくにメチル化されているドライバー遺伝子を同定した。４）炎症発癌における癌細胞の発生起源としての組織幹細胞の役割の解明：EpCAMプロモーター配列下流にレポーターを挿入したモデルマウスを用いたlineage tracingによる表現型解析を進めている。 ５）組織幹・前駆細胞への炎症刺激によりもたらされる遺伝子変化の解析：EpCAM-CreマウスとAID-TGマウスを交配させることにより、EpCAMを発現した肝胆膵の組織幹細胞に持続的に遺伝子異常を生成・蓄積させることが発癌という表現型に至るかどうかの検証を行っている。６）AIDによる遺伝子異常生成の分子機構の解明： AIDの上昇と同時にMSH2発現が低下したモデルマウスでは発癌が加速することを見出した。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Leptin receptor somatic mutations are frequent in HCV-infected cirrhotic liver and associated with hepatocellular carcinoma.2014
Author(s)
Ikeda A, Shimizu T, Matsumoto Y, Fujii Y, Eso Y, Inuzuka T, Muzuguchi A, Shimizu K, Hatano E, Uemoto S, Chiba T, Marusawa H
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Journal Title
Gastroenterology
Volume: 146
Pages: 222-232
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] A model of liver carcinogenesis originating from hepatic progenitor cells with accumulation of genetic alterations.2014
Author(s)
Kim SK, Nasu A, Komori J, Shimizu T, Matsumoto Y, Minaki Y, Kohno K, Shimizu K, Uemoto S, Chiba T, Marusawa H
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Journal Title
Int J Cancer
Volume: 134
Pages: 1067-1076
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] NOD2 downregulates colonic inflammation by IRF4-mediated inhibition of K63-linked polyubiquitination of RICK and TRAF6.2014
Author(s)
Watanabe T, Asano N, Meng G, Yamashita K, Arai Y, Sakurai T, Kudo M, Fuss IJ, Kitani A, Shimosegawa T, Chiba T, Strober W
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Journal Title
Mucosal Immunol
Volume: 7
Pages: 1312-1325
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Modelling mutational landscapes of human cancers in vitro.2014
Author(s)
Olivier M, Weninger A, Ardin M, Huskova H, Castells X, Vallee MP, McKay J, Nedelko T, Muehlbauer KR, Marusawa H, Alexander J, Hazelwood L, Byrnes G, Hollstein M, Zavadil J
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 4
Pages: 4482
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Accumulation of somaticn T mutations TP53 in gastric epithelium with Helicobacter pylori infection.2014
Author(s)
Simizu T, Marusawa H, Matsumoto Y, Inuzuka T, Ikeda A, Fujii Y, Minamiguchi S, Miyamoto S, Kou T, Sakai Y, Crabtree JE, Chiba T
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Journal Title
Gastroenterrology
Volume: 147
Pages: 407-417
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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