2014 Fiscal Year Annual Research Report
医薬品の体内動態の種差：ＰＥＴマイクロドーズ臨床試験による研究
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24229008
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
畑澤 順 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70198745)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
下瀬川 恵久 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30370258)
加藤 弘樹 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (20448054)
金井 泰和 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60397643)
渡部 直史 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90648932)
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| Project Period (FY) |
2012-05-31 – 2017-03-31
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| Keywords | マイクロドーズ / PET / ドネペジル / アセチルコリンエステラーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究にて整備した小動物用PET/CT装置を用い、アルツハイマー病治療薬のPET標識薬剤(11C- Donepezil)の全身動態をラットおよび健常成人についてPET撮像を行い、種差を定量的に評価した。ヒトでは心筋に高集積を認めたが、ラットでは低集積であること、ラットでは副腎に高集積を認めたがヒトでは集積が低いことを明らかにし、標的外臓器集積の種差を明らかにした（PETマイクロドーズ臨床試験が必要であることの証明）。
ラットの全身主要臓器においてDonepezilのターゲットであるアセチルコリンエステラーゼ濃度を計測し、11C-Donepezilの全身分布と比較した。各臓器のアセチルコリンエステラーゼ濃度に対する集積の比率を求めたところ、肝、腎などの薬剤排泄臓器、膵臓、副腎、唾液腺などの腺組織において、11C-Donepezilはアセチルコリンエステラーゼ濃度に対して相対的に高集積を認めることが明らかになった（医薬品の標的組織、標的外組織への送達性を測定）。
健常人を対象とした11C-DonepezilのPETマイクロドーズ臨床試験を実施し、マイクロドーズ（100μg以下）および薬理量を内服後の脳内分布ならびに全身分布の評価を行った。内服投与後の薬剤の血中濃度を計測し、内服量と血中濃度が正比例すること、マイクロドーズと薬理量で内服投与後の薬物動態に差がないこと、を明らかにした。薬理量投与時の薬物動態を、マイクロドーズの内服で推定できることを初めて立証した（PETマイクロドーズ臨床試験の方法論的妥当性の証明）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
アルツハイマー病治療薬アセチルコリンエステラーゼ阻害剤C-11 Donepezil、およびホウ素中性子捕捉療法のホウ素担体boronophenylalanineの体内動態をラットおよび健常成人でPETを用いて画像化し、これらの薬剤の体内分布には種差があることを明らかにし、本研究課題のテーマである”マイクロドーズ臨床試験の必要性についての科学的根拠”を証明した。これらの医薬品として現在安全にかつ有効に用いられている医薬品は、標的臓器への集積性、代謝排泄経路には種差が小さく、非集積臓器への集積に種差があるという共通の特徴があった。多数の創薬候補化合物の中から開発の優先順位を決める際の手がかりとなる情報が得られつつある。
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| Strategy for Future Research Activity |
塩酸ドネペジル、BPA (boronophenylalanie)のヒトでの標的臓器への集積は、動物実験から推定される量とほぼ同等（2～3%）であった。全身からの排泄についても、動物実験から推定される経路、排泄時間と同等であった。一方、標的外臓器への集積には両薬剤とも種差が認められた。小動物とPETマイクロドーズ試験のデータを比較した場合、標的臓器・組織への送達性、排泄の類似性が高い化合物が医薬品として利用されている。今後さらに多数の医薬品（抗がん剤など）について検討する。
本研究ではPETによる医薬品の標的臓器への送達性を検証しているが、さらに標的分子（塩酸ドネペジルであればコリンエステラーゼ）の組織内濃度をPETで測定することできる。今後、ヒトにおいて医薬品の組織送達性と組織内標的分子濃度を検証し、創薬候補化合物の医薬品としての適性を考慮する際の判断基準となりうるかを検討する。
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| Remarks |
大阪大学における前臨床PET研究施設について
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Research Products
(51 results)
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[Journal Article] Distribution of intravenously administered acetylcholinesterase inhibitor and acetylcholinesterase activity in the adrenal gland: 11C-donepezil PET study in the normal rat.2014
Author(s)
Watabe T, Naka S, Ikeda H, Horitsugi G, Kanai Y, Isohashi K, Ishibashi M, Kato H, Shimosegawa E, Watabe H, Hatazawa J.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 9
Pages: e107427
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Volumetric PET/CT parameters predict local response of head and neck squamous cell carcinoma to chemoradiotherapy.2014
Author(s)
Hanamoto A, Tatsumi M, Takenaka Y, Hamasaki T, Yasui T, Nakahara S, Yamamoto Y, Seo Y, Isohashi F, Ogawa K, Hatazawa J, Inohara H.
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Journal Title
Cancer Med.
Volume: 3
Pages: 1368-1376
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Quantitative PET imaging of intratumoral oxygen metabolism in hypoxic lesions: comparison study of 18F-FMISO and 15O-labeled gas inhalation PET.2014
Author(s)
Watabe T, Kanai Y, Ikeda H, Horitsugi G, Matsunaga K, Kato H, Isohashi K, Abe K, Shimosegawa E, Hatazawa J.
Organizer
The 27th Annual Congress of the European Association of Nuclear Medicine (EANM 2014)
Place of Presentation
Svenska Massan - The Swedish Exhibition & Congress Centre, Gothernburg
Year and Date
2014-10-18 – 2014-10-23
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[Presentation] Early treatment effects with anti-CD20 immunotherapy in aggressive non-Hodgkin lymphoma: Histopathological, MR-based morphometric, and FDG PET/CT-based metabolic studies in nude rats.2014
Author(s)
Isohashi K, Fukushima K, Watabe T, Kanai Y, Horitsugi G, Ikeda H, Kato H, Tatsumi M, Shimosegawa E, Hatazawa J.
Organizer
The 27th Annual Congress of the European Association of Nuclear Medicine (EANM 2014)
Place of Presentation
Svenska Massan - The Swedish Exhibition & Congress Centre, Gothernburg
Year and Date
2014-10-18 – 2014-10-23
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[Presentation] Prediction of tissue concentration C-11 Donepezil is difficult: Using PET microdosing-wholebody dynamic study in human.2014
Author(s)
Mochida I, Isohashi1 K, Kanai Y, Naka S, Horitugi G, Shimosegawa1 E, Watabe T, Ishibashi K, Kato H, Hatazawa J.
Organizer
The 27th Annual Congress of the European Association of Nuclear Medicine (EANM 2014)
Place of Presentation
Svenska Massan - The Swedish Exhibition & Congress Centre, Gothernburg
Year and Date
2014-10-18 – 2014-10-23
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[Presentation] Astrocytic energy metabolism in rats after cerebral ischemia: 11C-acetate PET study.2014
Author(s)
Matsunaga K., Watabe T, Kanai Y, Horitsugi G, Ikeda H, Kato H, Naka S, Isohashi K,. Shimosegawa E, Hatazawa J.
Organizer
The 27th Annual Congress of the European Association of Nuclear Medicine (EANM 2014)
Place of Presentation
Svenska Massan - The Swedish Exhibition & Congress Centre, Gothernburg
Year and Date
2014-10-18 – 2014-10-23
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[Presentation] Difference in 4-borono-2-18F-fluoro-phenylalanine kinetics between tumor and inflammation in rat model.2014
Author(s)
Hanaoka K, Watabe T, Naka S, Kanai Y, Horitsugi G,.Ikeda H, Isohashi K, Kato H, Shimosegawa E, Hatazawa J.
Organizer
The 16th International Congress on Neutron Capture Therapy
Place of Presentation
Porssitalo, Helsinki
Year and Date
2014-06-14 – 2014-06-19
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[Presentation] Quantitative PET imaging of intratumoral oxygen metabolism by 15O-labeled gas inhalation PET.2014
Author(s)
Watabe T, Horitsugi G, Kanai Y, Ikeda H, Kato H, Hanaoka K, Naka S, Isohashi K, Shimosegawa E, Hatazawa J.
Organizer
Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging's 61st Annual Meeting (SNMMI 2014)
Place of Presentation
St. Louis Convention Center, St Louis
Year and Date
2014-06-07 – 2014-06-12
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[Presentation] Quantitative myocardial perfusion imaging for the assessment of myocardial regeneration therapy: 13N-NH3 PET in the myocardial infarction model of rat.2014
Author(s)
Watabe T, Kainuma S, Miyagawa S, Horitsugi G, Ikeda H, Watabe H, Fukushima S, Saito A, Sawa Y, Hatazawa J.
Organizer
Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging's 61st Annual Meeting (SNMMI 2014)
Place of Presentation
St. Louis Convention Center, St Louis
Year and Date
2014-06-07 – 2014-06-12
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[Presentation] Detection of altered astrocyte activity in multiple sclerosis patients with C-11 acetate PET.2014
Author(s)
Kato H, Takata K, Shimosegawa E, Isohashi K, Watabe T, Tatsumi M, Kanai Y, Naka S, Nakatsuji Y, Hatazawa J.
Organizer
Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging's 61st Annual Meeting (SNMMI 2014)
Place of Presentation
St. Louis Convention Center, St Louis
Year and Date
2014-06-07 – 2014-06-12
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[Presentation] Quantitative assessment of myocardial blood flow and coronary flow reserve using adenosine A2A agonist CGS-21680: 13N-Ammonia PET study in normal rats2014
Author(s)
Ishibashi M, Watabe T, Horitsugi G, Ikeda H, Naka S, Kanai Y, Isohashi K, Kato H, Shimosegawa E, Hatazawa J.
Organizer
Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging's 61st Annual Meeting (SNMMI 2014)
Place of Presentation
St. Louis Convention Center, St Louis
Year and Date
2014-06-07 – 2014-06-12
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[Presentation] Prediction of tissue concentration C-11 Donepezil. Using PET microdosing - whole body dynamic study in human.2014
Author(s)
Mochida I, Isohashi K, Kanai Y, Naka Y, Horitugi G, Shimosegawa E, Watabe T, Ishibashi M, Kato H, Hatazawa J.
Organizer
Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging's 61st Annual Meeting (SNMMI 2014)
Place of Presentation
St. Louis Convention Center, St Louis
Year and Date
2014-06-07 – 2014-06-12
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