2012 Fiscal Year Annual Research Report
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24229009
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Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
平田 雅人 九州大学, 歯学研究科(研究院), 教授 (60136471)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松田 美穂 九州大学, 歯学研究科(研究院), 助教 (40291520)
竹内 弘 九州歯科大学, 歯学部, 教授 (70304813)
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| Project Period (FY) |
2012-05-31 – 2017-03-31
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| Keywords | オステオカルシン / インクレチン / インスリン / エネルギー代謝 / 骨 / 脂肪細胞 / 細胞シグナリング |
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| Research Abstract |
低（無）カルボキシル化オステオカルシン（ucOC）はインスリン分泌を促し、全身の代謝を活性化することが注目されている。
遺伝子増幅および免疫染色により、マウス小腸にucOC受容体Gprc6aが発現していることを確認した。マウス小腸由来STC-1細胞にucOCを添加すると濃度依存的にインクレチンの１つであるGLP-1が分泌されたが、高濃度ではその効果は減弱した。また、カルボキシル化されたGlaOCは無効であった。マウス個体の静脈内や腹腔内にucOCを注射すると、濃度依存的に血中GLP-1およびインスリン濃度が増加したが、ある一定量を越えると効果は減弱した。経口投与でも同様の効果が認められたが、この場合には高濃度投与による効果の減弱化は認められなかった。GlaOCの腹腔内あるいは静脈内投与は無効であったが、経口投与ではucOC同様に血中GLP-1やインスリン濃度が上昇した。これは、胃内を通過することによって胃液の酸性pHがGlaOCを脱カルボキシル化したためと考えられる。実際にGlaOCの経口投与によって血中ucOCが上昇したのを確認した。ucOCによる血中インスリン濃度の上昇は、GLP-1受容体アンタゴニストの前投与によって抑えられたことからucOCによるインスリン分泌作用の一部はGLP-1作用を介していることが示唆された。
前駆脂肪細胞株3T3-L1を脂肪細胞に分化させ、ucOCを添加すると濃度依存的にPPARγの発現が亢進し、アディポネクチンの分泌が促進されることも明らかになった。
野生型マウスに10週間継続的にucOCを経口投与したところ、オスでは特段の変化は見られなかったが、メスで糖負荷試験による耐糖能の改善傾向が認められた上、膵臓ラ氏島の面積も増加していた。しかし、体重、インスリン抵抗性などに変化は認められなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ucOCが膵臓からのインスリン分泌を促進することに加えて、腸管上皮粘膜細胞からのGLP-1分泌、3T3-L1細胞からアディポネクチン分泌を促進することが明らかになり、ucOCの内分泌作用の一端が解明された。
また、投与方法による効果の違いも明らかになりつつある。
PRIPの関わりについては解析が進んでいないが、当初の目的はおおむね順調に達成できている。
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| Strategy for Future Research Activity |
GLP-1受容体ノックアウトマウスを用いてインクレチン効果が消失したマウスにおけるucOCの効果を検討し、ucOCの内分泌作用におけるインクレチンの関与について更に解析を進める。
また、野生型マウスとPRIP遺伝子欠損マウスでucOCに対する感受性に差が認められたので、ucOC受容体であるGprc6aのシグナル伝達経路について解析を進める。
雌雄差に関してはまだ解決の手がかりが得られていないため、野生型／PRIP遺伝子欠損マウスで卵巣摘出・精巣摘出手術を行い、ucOC効果の性差を探る。
ucOCを継続投与しつつ高脂肪、高ショ糖食を与えてucOCの全身エネルギー代謝への影響を検討する。
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Research Products
(15 results)
