Analysis of the functional interaction among bone, gut and energy metabolism with a special reference to gender difference

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24229009
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 平田 雅人 九州大学, 歯学研究院, 教授 (60136471)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 溝上 顕子 九州大学, 歯学研究院, 講師 (70722487) ; 松田 美穂 九州大学, 歯学研究院, 講師 (40291520) ; 竹内 弘 九州歯科大学, 歯学部, 教授 (70304813)
• Project Period (FY): 2012-05-31 – 2017-03-31
• Keywords: オステオカルシン / インクレチン / インスリン / エネルギー代謝 / 脂肪細胞 / 細胞シグナリング

Outline of Annual Research Achievements

本年度の成果は、GluOCの長期間にわたる経口投与による糖・脂質代謝改善効果が雌に限定したものであることを明確にしたことである。
雄性マウスにGluOCを長期間投与すると、耐糖能およびインスリン抵抗性が悪化した。また、脂肪細胞の肥大化と血中アディポネクチン濃度の低下が認められた。これらの所見は、高脂肪高ショ糖食で飼育したメタボリックシンドロームモデルマウスにおいてより顕著であった。GluOCによって血中テストステロン濃度が上昇したことから、精巣摘出術を施したマウスで同様の実験を行うと、雌性マウス同様にGluOCによる糖代謝の改善が認められた。さらに、雌性マウスに浸透圧ポンプを用いてテストステロン持続投与しつつ同様の実験を行うと、GluOCによって耐糖能が悪化した。テストステロンは脂肪細胞からのアディポネクチン分泌を抑えることが報告されている。実際、GluOC投与群およびテストステロン持続投与群ではコントロールと比べて血中アディポネクチン濃度が減少していた。以上のことから、GluOCのエネルギー代謝改善効果には雌雄差があり、それはGluOCによる血中テストステロン濃度上昇とそれに伴うアディポネクチン低下による可能性が高いことが示唆された。GluOCの効果に性差があるという事実は、人への適用を考えた際に重要であり、その原因の一端を明らかにした意義は大きい。
GluOCによる作用に関して、常に確実な影響を観察出来るのが脂肪細胞への影響である。脂肪細胞特異的な GPRC6A（GluOC受容体） のノックアウトマウスの解析に着手した。このマウスは、野生型と比べて高脂肪負荷による脂肪細胞の肥大化が顕著であること、また、その表現型にも性差があることを確認した。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Long-term oral administration of osteocalcin induces insulin resistance in male mice fed a high-fat, high-sucrose diet (2016)
  • Author(s): Yasutake, Y., Mizokami, A., Kawakubo-Yasukochi, T., Chishaki, S., Takahashi, I., Takeuhci, H. and Hirata, M.
  • Journal Title: Am. J. Physiol. Endocrinol Metab Volume: 310 Pages: E662-E675
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00334.2015
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Differential roles of carboxylated and uncarboxylated osteocalcin in prostate cancer growth (2016)
  • Author(s): Hayashi, Y., Kawakubo-Yasukochi, T., Mizokami, A., Takeuchi, H., Nakamura, S. and Hirata, M.
  • Journal Title: J. Cancer Volume: 7 Pages: 1605-1609
  • DOI: DOI:10.7150/jca.15523
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Maternal oral administration of osteocalcin protects offspring from metabolic impairment in adulthood (2016)
  • Author(s): Kawakubo-Yasukochi, T., Kondo, A., Mizokami, A., Hayashi, Y., Chishaki, S., Nakamura, S., Takeuchi, H. and Hirata, M.
  • Journal Title: Obesity Volume: 24 Pages: 895-907
  • DOI: 10.1002/oby.21447
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Differential role of SNAP-25 phosphorylation by protein kinases A and C in the regulation of SNARE complex formation and exocytosis in PC12 cells (2016)
  • Author(s): Gao, J., Hirata, Makiko, Mizokami, A., Zhao, J., Takahashi, I., Takeuchi, H. and Hirata, Masato
  • Journal Title: Cell. Signal. Volume: 28 Pages: 425-437
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2015.12.014
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] An extract from pork bones containing osteocalcin improves glucose metabolism in mice by oral administration (2016)
  • Author(s): Mizokami, A., Wang, DG, Tanaka, M., Gao, J., Takeuchi, H., Matsui, T. and Hirata, M.
  • Journal Title: Biosci. Biotechnol. Biochem. Volume: 80 Pages: 2176-2183
  • DOI: 10.1080/09168451.2016.1214530
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Sphingosine-1-phosphate-enhanced Wnt5a promotes osteogenic differentiation in C3H10T1/2 cells (2016)
  • Author(s): Hashimoto, Y,. Kobayashi, M., Matsuzaki, E., Higashi, K., Takahashi-Yanaga, F., Takano, A., Hirata, M. and Nishimura, F.
  • Journal Title: Cell Biol. Int. Volume: 40 Pages: 1129-1136
  • DOI: 10.1002/cbin.10652
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Sphingosine-1-phosphate/S1PR2-mediated signaling triggers Smad1/5/8 phosphorylation and thereby induces Runx2 expression in osteoblasts (2016)
  • Author(s): Higashi, K., Matsuzaki, E., Hashimoto, Y., Takahashi-Yanaga, F., Takano, A., Anan, H., Hirata, M. and Nishimura, F.
  • Journal Title: Bone Volume: 93 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1016/j.bone.2016.09.003
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Uncarboxylated osteocalcin increases serum nitric oxide levels and ameliorates hypercholesterolemia in mice fed an atherogenic diet (2016)
  • Author(s): Kondo, A., Kawakubo-Yasukochi, T., Mizokami, A., Chishaki, S., Takeuchi, H. and Hirata, M.
  • Journal Title: eJBio Volume: 13 Pages: 22-28
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 膵臓α細胞のホルモン分泌に対するオステオカルシンの効果 (2017)
  • Author(s): 東泉、溝上顕子、大住伴子、平田雅人、竹内弘
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎市
  • Year and Date: 2017-03-15 – 2017-03-17
• [Presentation] オステオカルシンによる膵臓α細胞のホルモン分泌調節作用 (2016)
  • Author(s): 東泉、溝上顕子、大住伴子、平田雅人、竹内弘
  • Organizer: 第69回日本薬理学会西南部会
  • Place of Presentation: 松山市
  • Year and Date: 2016-11-26 – 2016-11-26
• [Presentation] An extract from pork bones containing osteocalcin improves glucose metabolism in mice by oral administration (2016)
  • Author(s): Mizokami, A. and Hirata, M.
  • Organizer: The Food Factor I Barcelona Conference
  • Place of Presentation: Barcelona, Spain
  • Year and Date: 2016-11-01 – 2016-11-04
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Conformation of carboxylated and uncarboxylated osteocalcin in the bone resorbing niche (2016)
  • Author(s): Shota Kobayashi, Keiichi Kawano, Tomoyasu Aizawa, Olaf Karthaus and Masato Hirata
  • Organizer: 第53回ペプチド討論会
  • Place of Presentation: 京都市
  • Year and Date: 2016-10-26 – 2016-10-28
• [Presentation] オステオカルシンを用いた次世代生活習慣病改善へのアプローチ (2016)
  • Author(s): 安河内（川久保）友世、近藤皓彦、溝上顕子、竹内弘、平田雅人
  • Organizer: 第37回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 東京都
  • Year and Date: 2016-10-07 – 2016-10-08
  • Invited
• [Presentation] Oral Administration of Osteocalcin Improves Glucose Utilization by Stimulating Glucagon-Like Peptide 1 Secretion (2016)
  • Author(s): Hirata, M., Mizokami, A. and Kawakubo-Yasukochi, T.
  • Organizer: 2016 International Conference on Obesity and Metabolic Syndrome
  • Place of Presentation: Seoul, Korea
  • Year and Date: 2016-09-01 – 2016-09-04
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 癌の増殖における非（低）カルボキシル化オステオカルシンの機能 (2016)
  • Author(s): 林慶和、安河内（川久保）友世、溝上顕子、中村誠司、平田雅人
  • Organizer: 第58回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 札幌市
  • Year and Date: 2016-08-24 – 2016-08-26
• [Presentation] オステオカルシンの代謝改善効果におけるGLP-1の役割 (2016)
  • Author(s): 溝上顕子、安河内（川久保）友世、竹内弘、平田雅人
  • Organizer: 第58回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 札幌市
  • Year and Date: 2016-08-24 – 2016-08-26
• [Presentation] PRIPの卵胞機能における役割 (2016)
  • Author(s): 松田美穂、平田雅人
  • Organizer: 第58回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 札幌市
  • Year and Date: 2016-08-24 – 2016-08-26
• [Presentation] SNARE複合体形成と開口分泌調節におけるSNAP-25リン酸化の役割 (2016)
  • Author(s): 高靖、平田牧子、溝上顕子、竹内弘、平田雅人
  • Organizer: 第58回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 札幌市
  • Year and Date: 2016-08-24 – 2016-08-26
• [Presentation] Uncarboxylated osteocalcin prevents cancer progression (2016)
  • Author(s): Yoshikazu Hayashi, Tomoyo Kawakubo-Yasukochi, Akiko Mizokami, Seiji Nakamura, Masato Hirata
  • Organizer: The 9th Korea-Japan Conference on Cellular Signaling for Young Scientists
  • Place of Presentation: Seoul, Korea
  • Year and Date: 2016-07-21 – 2016-07-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The role of uncarboxylated osteocalcin in prevention of early atherosclerosis (2016)
  • Author(s): Akihiko Kondo, Tomoyo kawakubo-Yasukochi, Akiko Mizokami, Hiroshi Takeuchi, Masato Hirata
  • Organizer: The 9th Korea-Japan Conference on Cellular Signaling for Young Scientists
  • Place of Presentation: Seoul, Korea
  • Year and Date: 2016-07-21 – 2016-07-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Disorganization of adherens junction of labial epithelia in xerostomia patients (2016)
  • Author(s): Reiko Yoshimoto and Masato Hirata
  • Organizer: The 9th Korea-Japan Conference on Cellular Signaling for Young Scientists
  • Place of Presentation: Seoul, Korea
  • Year and Date: 2016-07-21 – 2016-07-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Sex difference in the effects of uncarboxylated osteocalcin on glucose homeostasis (2016)
  • Author(s): Sakura Chishaki, Akiko Mizokami, Masato Hirata
  • Organizer: The 9th Korea-Japan Conference on Cellular Signaling for Young Scientists
  • Place of Presentation: Seoul, Korea
  • Year and Date: 2016-07-21 – 2016-07-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Involvement of phospholipase C-related but catalytically inactive protein, PRIP, in the regulation of insulin signaling (2016)
  • Author(s): Aya Nishikawa, Jing Gao, Akiko Mizokami, Makiko Hirata, Masato Hirata
  • Organizer: The 9th Korea-Japan Conference on Cellular Signaling for Young Scientists
  • Place of Presentation: Seoul, Korea
  • Year and Date: 2016-07-21 – 2016-07-22
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 九州大学大学院歯学研究院口腔細胞工学分野
  • URL: http://www.mcb.dent.kyushu-u.ac.jp/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] メタボリックシンドロームの予防または改善のための食用組成物 (2016)
  • Inventor(s): 平田雅人、溝上顕子、安河内友世 、山下泰寿
  • Industrial Property Rights Holder: 平田雅人、溝上顕子、安河内友世 、山下泰寿
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: PCT/JP2016/074077
  • Filing Date: 2016-08-18
  • Overseas