遺伝子改変マウスを用いた癌抑制遺伝子研究の新展開と応用

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24240120
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 鈴木 聡 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (10311565)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: がん抑制遺伝子 / 遺伝子改変マウス

Outline of Annual Research Achievements

１．Hippo経路分子群の機能解析研究と癌治療薬戦略基盤の確立：平成26年度には、肝臓特異的MATS1/2欠損マウスでは、未分化胆管細胞やオーバル細胞が著増し、多くが胎生致死となること、生き残ったマウスは混合型肝がんを呈することを見出した。MATS1/2欠損細胞は、増殖亢進、接触抑制障害、脱分化、上皮間葉転換、YAP1/TAZの活性化、 TGFbの発現亢進をみた。またマウスの表現型はYAP1に強く依存し、一部はTAZやTGFbにも依存した。またヒト混合型肝がんや胆管がんにおいてもYAP1の強い活性化をみた。さらに抗寄生虫薬がYAP1の活性を抑制することを見出し、この薬剤はこのマウスの表現型発症を抑制した（現在投稿中）。さらに気管支上皮特異的MATS1/2欠損マウスは、胎生早期に肺胞上皮の未分化性亢進と界面活性分子産生低下により生直後に死亡した。次に成体で気管支上皮特異的MATS1/2を欠損させたところ、上皮細胞の剥離を認め、肺幹細胞(BASC)も減少して、肺腺癌の発症はむしろ抑制された。その他、骨芽細胞、脂肪細胞、血液細胞、子宮・乳腺などの組織特異的MATS1/2欠損マスの作製を終え、それぞれ表現型を見出し、現在その分子機構を解析中である。
２．P53を制御する核小体ストレス経路の鍵分子PICT1:ケラチノサイト特異的PICT1欠損マウスは皮膚の重層化障害をみるとともに、PICT1はがん遺伝子様作用を示す可能性を示唆した。
３．PTENの制御機構研究と癌治療戦略基盤の確立：
PTENと結合しその活性を亢進するPBP1/2ダブルノックアウトマウスの作製を終えた。平成27年度からマウスの表現型の解析を開始する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

計画実験は概ねこなしていることから本研究課題は、ほぼ計画通りに進行しているものと思われる。

Strategy for Future Research Activity

平成27年度には、成体で気管支上皮特異的MATS1/2を欠損させたマウスにおける、上皮細胞の剥離の機構を解析するとともに、骨、脂肪、血液細胞、子宮・乳腺などにおけるMATS1/2の役割を検討する。さらにHippo経路とp53経路とのクロストークも解明する。さらに平成27年度にはPBP1/2ダブルノックアウトマウスの表現型の解析を行う

Research Products

• [Journal Article] The AURKA/TPX2 axis drives colon tumorigenesis cooperatively with MYC. (2015)
  • Author(s): Takahashi Y, Sheridan P, Niida A, Sawada G, Uchi R, Mizuno H, Kurashige J, Sugimachi K, Sasaki S, Shimada Y, Hase K, Kusunoki M, Kudo S, Watanabe M, Yamada K, Sugihara K, Yamamoto H, Suzuki A, Doki Y, Miyano S, Mori M, Mimori K
  • Journal Title: ANNALS OF ONCOLOGY Volume: 26(5) Pages: 935-42
  • DOI: 10.1093/annonc/mdv034
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Leptin improves fatty liver independently of insulin sensitization and appetite suppression in hepatocytespecific Pten-deficient mice with insulin hypersensitivity (2015)
  • Author(s): Yamamoto-Kataoka S, Ebihara K, Aizawa-Abe M, Nishio M, Kusakabe T, Yamamoto Y, Aotani D, Sakai T, Zhao M, Ebihara C, Gumbilai VM, Hosoda K, Suzuki A, Nakao K.
  • Journal Title: HORMONE AND METABOLIC RESEARCH Volume: 47(3) Pages: 168-75
  • DOI: 10.1055/s-0034-1395531
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Pten deletion in RIP-Cre neurons protects against type 2 diabetes by activating the anti-inflammatory reflex (2014)
  • Author(s): Wang L, Opland D, Tsai S, Luk CT, Schroer SA, Allison MB, Elia AJ, Furlonger C, Suzuki A, Paige CJ, Mak TW, Winer DA, Myers MG Jr, Woo M.
  • Journal Title: Nat. Med. Volume: 20(5) Pages: 484-92
  • DOI: 10.1038/nm.3527
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Unified Nomenclature and Amino Acid Numbering for Human PTEN (2014)
  • Author(s): Pulido R, Baker SJ, Barata JT,Carracedo A, Cid VJ, Chin-Sang ID, Dave V, den Hertog J, Devreotes P,Eickholt BJ, Eng C, Furnari FB, Georgescu MM, Gericke A, Hopkins B et al.
  • Journal Title: Sci Signal. Volume: 7(332) Pe15 Pages: 1-4
  • DOI: 10.1126/scisignal.2005560
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nucleolar Stress Induces Ubiquitination-Independent Proteasomal Degradation of PICT1 (2014)
  • Author(s): Maehama T, Kawahara K, Nishio M, Suzuki A, Hanada K
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 289(30) Pages: 20802-12
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Contributions of hepatocytes and bile ductular cells in ductular reactions and remodeling of the biliary system after chronic liver injury. (2014)
  • Author(s): Nagahama Y, Sone M, Chen X, Okada Y, Yamamoto M, Xin B, Matsuo Y, Komatsu M, Suzuki A, Enomoto K, Nishikawa Y
  • Journal Title: Am. J. Pathol. Volume: 184(11) Pages: 3001-12
  • DOI: 10.1016/j.ajpath
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Abrogation of protein phosphatase 6 promotes skin carcinogenesis induced by DMBA (2014)
  • Author(s): Hayashi K, Momoi Y, Tanuma N, Kishimoto A, Ogoh H, Kato H, Suzuki M, Sakamoto Y, Inoue Y, Nomura M, Kiyonar H, Sakayori M, Fukamachi K, Kakugawa Y, Yamashita Y, Ito S, Sato I, Suzuki A, Nishio M, Suganuma M, Watanabe T, Shima H
  • Journal Title: Oncogene Volume: Dec 8 Pages: 398
  • DOI: 10.1038/onc
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PICT1 expression is a good prognostic factor in non-small cell lung cancer (2014)
  • Author(s): Okamura K, Takayama K, Kawahara K, Harada T, Nishio M, Otsubo K, Ichijo K, Kohno M, Iwama E, Fujii A, Ota K, Koga T, Okamoto T, Suzuki A, Nakanishi Y
  • Journal Title: Oncoscience Volume: 1 (5) Pages: 375-82
  • DOI: 10.1016/j.lungcan
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] がんと脂質－PTEN/PI3Kシグナルと発がん (2014)
  • Author(s): 前濱朝彦、鈴木聡
  • Journal Title: THE LIPID Volume: 25(4) Pages: 63-69
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hippo経路と腫瘍－Hippo経路変異によるがんモデルマウス－ (2014)
  • Author(s): 後藤裕樹、西尾美希、杉町圭史、三森功士、鈴木 聡
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 251(5) Pages: 428-435
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Mob1a/1b control cell differentiation and cancer suppression in mice (2015)
  • Author(s): Akira Suzuki
  • Organizer: 熊本大学医学部大学院セミナー
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2015-01-21 – 2015-01-21
• [Presentation] リボゾームRNAの制御によるHippo経路エフェクターYAP/TAZの活性化 (2014)
  • Author(s): 日笠 弘基, 鈴木 聡
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-27 – 2014-11-27
• [Presentation] Nucleolar stress induces ubiqutination-independent proteasomal degradation of PICT1 protein (2014)
  • Author(s): Tomohiko Maehama, Miki Nishio, Koichi Kawahara, Akira Suzuki
  • Organizer: 11th International Conference on Protein Phosphatase
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2014-11-12 – 2014-11-12
• [Presentation] Loss of Mob1a/1b in the liver shows immature cholangiocellular hyperplasia and liver carcinomas in mice (2014)
  • Author(s): Miki Nishio, Kazuo Shinya, Akira Suzuki
  • Organizer: The 24rd Hot Spring Harbor International Symposium, Recent Advances in immunology and Inflammation 2014
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-11-08 – 2014-11-08
• [Presentation] MOB1A/1B control lung morphogenesis and maintenance of cancer-initiation stem cells (2014)
  • Author(s): Kohei Ostubo, Miki Nishio, Yoichi Nakanishi, Akira Suzuki
  • Organizer: The 24rd Hot Spring Harbor International Symposium, Recent Advances in immunology and Inflammation 2014
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-11-08 – 2014-11-08
• [Presentation] MOB1による肺の形態形成と腫瘍発症制御 (2014)
  • Author(s): 大坪孝平, 西尾美希, 中西洋一, 鈴木 聡
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-10-18 – 2014-10-18
• [Presentation] 生体イメージング技術による核小体ストレス応答の制御基盤の解明 (2014)
  • Author(s): 河原 康一, 堀口史人, 上条陽平, 山本雅達, 新里能成, 南謙太朗, ｴﾌ･ｴﾑ ﾓｲﾇﾃﾞｨﾝ, 有馬一成, 西尾美希, 佐々木雅人, 前濱朝彦, 鈴木 聡, 古川龍彦
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-10-16 – 2014-10-16
• [Presentation] Function of cancer suppressor genes MOB1A/1B in the uterus (2014)
  • Author(s): Yoko To, Hironori Tashiro, Miki Nishio, Tohru Kiyono, Hidetaka Katabuchi, Akira Suzuki
  • Organizer: The 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-27 – 2014-09-27
• [Presentation] Mob1a/1b control cell differentiation and cancer suppression in mice. (2014)
  • Author(s): Akira Suzuki, Miki Nishio, Yoko Toh, Kohei Ohtsubo
  • Organizer: The 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association ~Symposium~
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-26 – 2014-09-26
• [Presentation] Function of MOB1A/1B in murine liver (2014)
  • Author(s): Miki Nishio, Jia Wang, Yuji Nishikawa, Koshi Mimori, Akira Suzuki
  • Organizer: The 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-26 – 2014-09-26
• [Presentation] Hippo経路による生体制御機構 (2014)
  • Author(s): 鈴木 聡
  • Organizer: 第32回耳鼻咽喉科ニューロサイエンス研究会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-08-30 – 2014-08-30
  • Invited
• [Presentation] The Hippo Signaling Pathway: Functions, Disorders, and Therapeutic Application (2014)
  • Author(s): Akira Suzuki
  • Organizer: The UEHARA Memorial Foundation Symposium 2014
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-06-15 – 2014-06-15
• [Presentation] マウスモデルによる癌研究の新展開 (2014)
  • Author(s): 鈴木 聡
  • Organizer: 金沢医科大学私立大学戦略的研究基盤形成支援事業 脂質ワールドの臨床応用を目指す研究拠点形成
  • Place of Presentation: 金沢
  • Year and Date: 2014-05-19 – 2014-05-19
  • Invited
• [Book] INNOVATIVE MEDICINE (2014)
  • Author(s): Nishio M, Goto H, Suzuki M, Fujimoto A, Mimori K, Suzuki A
  • Total Pages: 18
  • Publisher: Springer