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2015 Fiscal Year Annual Research Report

標的絶対定量プロテオミクスに基づく血液脳関門可塑性の分子機構解明

Research Project

Project/Area Number 24249011
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

寺崎 哲也  東北大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (60155463)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 立川 正憲  東北大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (00401810)
中田 光俊  金沢大学, 医学系, 教授 (20334774)
渡部 通寿  東北大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (40303127)
Project Period (FY) 2012-04-01 – 2016-03-31
Keywords血液脳関門 / P-糖タンパク / 病態 / 定量プロテオミクス / 可塑性
Outline of Annual Research Achievements

本研究は、定量プロテオミクス(Quantitative proteomics)を基盤として、ヒト病態時の血液脳関門(Blood-brain barrier, BBB)における輸送機能の変動とその制御機構を定量的に解明することを目的とした。具体的には、ヒト脳血管内皮細胞株hCMEC/D3 細胞を用い、神経変性疾患や虚血病態の脳内環境モデルとして、酸化ストレス(過酸化水素)や炎症性サイトカイン(TNF-α)を暴露した場合の、P-糖タンパク(P-gp)の輸送機能の変動とその制御に関わる分子の同定を行った。過酸化水素の存在下ではP-gp輸送活性が低下し、その機構にはP-gpの内在化が関与していた。リン酸化網羅的定量プロテオミクス解析から、酸化ストレス下におけるP-gpの輸送活性の主要な制御因子としてcaveolin-1(Cav1)のリン酸化シグナル伝達系が同定された。一方で、炎症病態における齧歯類のBBBでは、Cav1シグナルと異なる情報伝達経路が報告されている。hCMEC/D3 細胞のTNF-αの曝露条件ではP-gp基質の排出活性は濃度依存的に低下したが、細胞膜上のP-gpは内在化しなかったことから、P-gpの単分子活性が変動することが示唆された。リン酸化網羅的定量プロテオミクス及びsiRNAノックダウン解析によって、TNF-α曝露によるP-gp輸送活性の低下に関与するCav1シグナルと異なる新たなシグナル伝達分子を同定した。以上の結果から、酸化ストレス及び炎症病態のBBBにおけるP-gp輸送機能の低下は、異なる情報伝達機構を介して制御されることが示唆された。これらの知見は、本研究において解明を目標とした「動的インターフェースとしてのBBBの可塑性」を説明する分子機構として、明確に位置づけられる。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (11 results)

All 2016 2015

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 6 results)

  • [Journal Article] Major involvement of Na+-dependent multivitamin transporter (SLC5A6/SMVT) in uptake of biotin and pantothenic acid by human brain capillary endothelial cells.2015

    • Author(s)
      Uchida Y, Ito K, Ohtsuki S, Kubo Y, Suzuki T, Terasaki T.
    • Journal Title

      J Neurochem

      Volume: 134 Pages: 97-112

    • DOI

      10.1111/jnc.13092.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Quantitative Targeted Absolute Proteomics of Rat Blood-Cerebrospinal Fluid Barrier Transporters: Comparison with a Human Specimen.2015

    • Author(s)
      Uchida Y, Zhang Z, Tachikawa M, Terasaki T.
    • Journal Title

      J Neurochem

      Volume: 134 Pages: 1104-1115

    • DOI

      10.1111/jnc.13147.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Quantitative targeted absolute proteomics for 28 human transporters in plasma membrane of Caco-2 cell monolayer cultured for 2, 3, and 4 weeks.2015

    • Author(s)
      Uchida Y, Ohtsuki S, Kamiie J, Ohmine K, Iwase R, Terasaki T.
    • Journal Title

      Drug Metab Pharmacokinet

      Volume: 30 Pages: 205-208

    • DOI

      10.1016/j.dmpk.2014.11.002.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Abl及びSrc kinasesによる血液脳関門P-glycoproteinの細胞内トラフィッキング制御機構の解明2016

    • Author(s)
      星 裕太朗、内田 康雄、立川 正憲、大槻 純男、寺崎 哲也
    • Organizer
      日本薬学会第136年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2016-03-27
    • Invited
  • [Presentation] Quantitative Targeted Proteomics for ADME Predictions.2016

    • Author(s)
      Terasaki T.
    • Organizer
      Symposium on Pharmaceutical Profiling in Drug Discovery and Development
    • Place of Presentation
      Uppsala, Sweden
    • Year and Date
      2016-01-28
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Post-translational regulation of P-glycoprotein function at the blood-brain barrier involved in caveolin-1 tyrosine 14 phosphorylation.2015

    • Author(s)
      Hoshi Y, Uchida Y, Tachikawa M, Ohtsuki S, Terasaki T.
    • Organizer
      30th JSSX Annual Meeting
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-11-12 – 2015-11-14
  • [Presentation] Global and Quantitative Targeted Phosphoproteomic Studies on the Blood-Brain Barrier P-gp Regulation Mechanism in Acute Phase Diseased Models.2015

    • Author(s)
      Hoshi Y, Uchida Y, Kuroda T, Tachikawa T, Terasaki T
    • Organizer
      BioMed Conference, Blood Brain Barrier
    • Place of Presentation
      Barcelona, Spain
    • Year and Date
      2015-11-02 – 2015-11-04
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 標的プロテオミクスに基づくタンパク質リン酸化修飾の定量的解析2015

    • Author(s)
      星裕太朗、内田康雄、立川正憲、大槻純男、寺崎哲也
    • Organizer
      日本プロテオーム学会2015年会
    • Place of Presentation
      熊本
    • Year and Date
      2015-07-23 – 2015-07-24
    • Invited
  • [Presentation] Impact of quantitative proteomics on the blood-brain barrier transport research.2015

    • Author(s)
      Terasaki T.
    • Organizer
      11th International Conference on Cerebral Vascular Biology
    • Place of Presentation
      Paris, France
    • Year and Date
      2015-07-06 – 2015-07-09
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] リン酸化定量プロテオミクスに基づく血液脳関門P-glycoproteinの輸送活性制御機構の解明2015

    • Author(s)
      星裕太朗、内田康雄、立川正憲、大槻純男、寺崎哲也
    • Organizer
      第10回トランスポーター研究会年会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-06-20 – 2015-06-21
  • [Presentation] 血液脳関門の生理的役割と脳への薬物移行2015

    • Author(s)
      寺崎哲也
    • Organizer
      第19回日本神経麻酔集中治療学会
    • Place of Presentation
      岐阜
    • Year and Date
      2015-04-11
    • Invited

URL: 

Published: 2017-01-06  

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