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2012 Fiscal Year Annual Research Report

免疫グロブリン様受容体の炎症性疾患における病理学的意義の解明

Research Project

Project/Area Number 24249021
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

渋谷 彰  筑波大学, 医学医療系, 教授 (80216027)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
Keywords免疫グロブリン様受容体 / 炎症 / 自己免疫病 / 発がん / 感染
Research Abstract

申請者らが最近同定したAllergin-1はマスト細胞上のFcεRIからのシグナルを抑制する分子である。申請者らはHouse Dust Mite (HDM)を免疫することにより誘導した喘息モデルにおいて、Allergin-1遺伝子欠損マウスは野生型と比較して、血清IgEの高値、肺胞浸潤好酸球数、気道抵抗が亢進することを見出し、Allergin-1が骨髄球系細胞が関与するアレルギー性炎症も抑制する分子であることを示唆した。さらに、MAIR-I遺伝子欠損マウスにおいても、同様な表現系を示すことを明らかにした。
一方、クローン病と潰瘍性大腸炎は炎症性腸疾患の代表的疾患である。MAIR-I遺伝子欠損マウスでは、大腸炎を誘導する経口投与のDextran sodium sulfate (DSS)に抵抗性を示した。DSSによる大腸炎誘導モデルは、粘膜バリアの傷害により惹起される炎症をトリガーとするが、MAIR-Iはこの炎症病態に関与していることが示唆される。
さらに申請者らはMAIR-Iの遺伝子欠損マウスでは、盲腸結紮後穿孔(Cecum ligation and puncture; CLP)により腹膜炎から敗血症を誘導すると、野生型マウスと比較し、有意に生存期間が延長し、反対にMAIR-IIの遺伝子欠損マウスでは有意に短縮することを見いだした。この病態においてマスト細胞上のMAIR-I、マクロファージ情に発現するMAIR-IIが重要な役割を担っていることを明らかにした。
対象とする遺伝子のコンデイショナルターゲッテイングベクターの作製を終了しており、ES細胞も作製したが、キメラマウスの作製を試みたが、germ line transmissionが得られず、ES細胞の再作製を行っている。
ALlergin-1とMAIR-IIのリガンドの候補を同定した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

IgLR遺伝子欠損マウスを用いた疾患モデル解析については、予定通り、進展している。コンデイショナル遺伝子欠損マウスの作製がやや遅れているが、時間の問題と考えている。ALlergin-1とMAIR-IIのリガンドについては、候補分子が同定されたことから、概ね順調に進展していると考えている。

Strategy for Future Research Activity

炎症病態に関与する責任細胞の同定と病態分子メカニズムの解析
1)本研究で対象としているIgLRは多様な細胞に発現することから、どの細胞に発現するIgLRが炎症病態に関与するかを明らかにする必要がある。コンディショナル遺伝子欠損マウスを用いて、平成24年度までの研究で明らかになったIgLRの関与が明らかになった炎症モデルを誘導し、その炎症病態に関与するIgLRの発現細胞を同定する。
2)同定した炎症病態に関与するIgLRの発現細胞を用いて、IgLRとそれぞれのリガンドとの結合により細胞がどのような挙動を示すかについて、増殖反応、遊走能、サイトカイン産生能、貪食能などを指標に解析し、炎症病態に関与するIgLRの機能の分子メカニズムを解析する。
IgLRとリガンドとの結合の炎症病態における時空間的局在の同定とその病理学的意義の解明:マクロファージ、樹状細胞、マスト細胞を欠損するマウスに、CFSEで蛍光標識した野生型またはIgLR遺伝子欠損細胞を移入し免疫系を再構築し、炎症モデルを誘導する。時間経過を追って、リンパ節、脾臓などの免疫組織と炎症局所の組織、臓器における標識細胞の集積、移動、局在、ならびに他の免疫細胞、非免疫細胞との空間的関連を免疫染色と二光子顕微鏡で観察する。野生型細胞を移入したマウスとIgLR遺伝子欠損細胞を移入したマウスとを比較することによって、炎症に関与するIgLR発現細胞の時空間的局在の病理学的意義を明らかにする。
分子標的療法の基盤開発:IgLRの関与が明らかになった炎症モデルを野生型マウスで誘導し、当該IgLRに対する中和抗体、あるいはアゴニスティックモノクローナル抗体を投与し、病態に対する影響を観察する。

  • Research Products

    (41 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (30 results) (of which Invited: 2 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (5 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] Establishment and Characterization of a Novel Anti-DNAM-1 Monoclonal Antibody.2013

    • Author(s)
      Yamashita Y et. al.
    • Journal Title

      Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy

      Volume: 32 Pages: 60~64

    • DOI

      DOI: 10.1089/mab.2012.0083

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] CD226 interaction with CD155 impacts on retention and negative selection of CD8 positive thymocytes as well as T cell differentiation to follicular helper cells in Peyer's Patches.2013

    • Author(s)
      Danisch S et. al.
    • Journal Title

      Immunobiology

      Volume: 218 Pages: 152~158

    • DOI

      DOI: 10.1016/j.imbio.2012.02.010

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Apoptotic cells suppress mast cell inflammatory responses via the CD300a immunoreceptor.2013

    • Author(s)
      Nakahashi-Oda C et. al.
    • Journal Title

      J Exp Med

      Volume: 209 Pages: 1493~1503

    • DOI

      DOI:10.1084/jem.20120096

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Overexpression of RORγt under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice.2012

    • Author(s)
      Yoh K et. al.
    • Journal Title

      Eur J Immunol

      Volume: 42 Pages: 1999~2009

    • DOI

      DOI: 10.1002/eji.201142250

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification of phosphatidylserine as a ligand for the CD300a immunoreceptor.2012

    • Author(s)
      Nakahashi-Oda C et. al.
    • Journal Title

      BBRC

      Volume: 417 Pages: 646~650

    • DOI

      DOI:10.1016/j.bbrc.2011.12.025

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Small Peritoneal Macrophages (SPMs)上のDNAM-1の機能解析2013

    • Author(s)
      竹中 江里
    • Organizer
      筑波大学・東京理科大学生命医科学研究所合同リトリート
    • Place of Presentation
      東京理科大学セミナーハウス(千葉)
    • Year and Date
      20130329-20130329
  • [Presentation] MAIR-II (CD300d) on inflammatory monocytes amplifies TLR4-mediated cell migration to protect from polymicrobial sepsis2013

    • Author(s)
      戸塚 直也
    • Organizer
      筑波大学・東京理科大学生命医科学研究所合同リトリート
    • Place of Presentation
      東京理科大学セミナーハウス(千葉)
    • Year and Date
      20130329-20130329
  • [Presentation] 肥満細胞の活性化を制御する新規膜型受容体の探索2013

    • Author(s)
      金丸 和正
    • Organizer
      筑波大学・東京理科大学生命医科学研究所合同リトリート
    • Place of Presentation
      東京理科大学セミナーハウス(千葉)
    • Year and Date
      20130329-20130329
  • [Presentation] Human MAIR-II相同分子の同定と機能解析2013

    • Author(s)
      新妻 耕太
    • Organizer
      筑波大学・東京理科大学生命医科学研究所合同リトリート
    • Place of Presentation
      東京理科大学セミナーハウス(千葉)
    • Year and Date
      20130329-20130329
  • [Presentation] Seven-Color Flow Cytometryによるヒトプライマリ肥満細胞におけるAllerign-1の機能解析2013

    • Author(s)
      永井 恵
    • Organizer
      筑波大学・東京理科大学生命医科学研究所合同リトリート
    • Place of Presentation
      東京理科大学セミナーハウス(千葉)
    • Year and Date
      20130329-20130329
  • [Presentation] Involvement of an inhibitory immunoglobulin-like receptor Allergin-1 in the pathogenesis of house dust mite-induced airway hyperreaction2013

    • Author(s)
      人見 香織
    • Organizer
      筑波大学・東京理科大学生命医科学研究所合同リトリート
    • Place of Presentation
      東京理科大学セミナーハウス(千葉)
    • Year and Date
      20130329-20130329
  • [Presentation] CD300a(MAIR-I)によるアレルギー性気道炎症の制御2013

    • Author(s)
      三木 春香
    • Organizer
      筑波大学・東京理科大学生命医科学研究所合同リトリート
    • Place of Presentation
      東京理科大学セミナーハウス(千葉)
    • Year and Date
      20130329-20130329
  • [Presentation] CD155 is a co-stimulatory molecule involved in Th1 development2013

    • Author(s)
      山下 由美
    • Organizer
      筑波大学・東京理科大学生命医科学研究所合同リトリート
    • Place of Presentation
      東京理科大学セミナーハウス(千葉)
    • Year and Date
      20130329-20130329
  • [Presentation] フォスファチジルセリンを認識するCD300a分子の解析 第22回東京免疫フォーラム2013

    • Author(s)
      小田 ちぐさ
    • Organizer
      筑波大学・東京理科大学生命医科学研究所合同リトリート
    • Place of Presentation
      東京理科大学セミナーハウス(千葉)
    • Year and Date
      20130329-20130329
  • [Presentation] 急性GVHDにおける活性化受容体DNAM-1の役割2013

    • Author(s)
      金谷 穣
    • Organizer
      Tsukuba Hematologic Disease Seminar第10回記念シンポジウム
    • Place of Presentation
      つくば国際会議場(つくば)
    • Year and Date
      20130223-20130223
  • [Presentation] Control of allergic diseases by regulation of mast cell activation2013

    • Author(s)
      Satoko-Tahara-Hanaoka
    • Organizer
      JST-CREST国際シンポジウムFrontiers in Immunology & Inflammation
    • Place of Presentation
      一橋記念講堂(東京)
    • Year and Date
      20130212-20130212
  • [Presentation] CD155 mediates a costimulatory signal for Th1 development and is involved in the development of allergic diseases2013

    • Author(s)
      Yumi Yamashita
    • Organizer
      JST-CREST国際シンポジウムFrontiers in Immunology & Inflammation
    • Place of Presentation
      一橋記念講堂(東京)
    • Year and Date
      20130212-20130212
  • [Presentation] Involvement of an inhibitory immunoglobulin-like receptor Allergin-1 in the pathogenesis of house dust mite-induced airway hyperreaction2012

    • Author(s)
      Hitomi K
    • Organizer
      第41回日本免疫学会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫)
    • Year and Date
      20121207-20121207
  • [Presentation] Apoptotic cells suppress mast cell inflammatory responses via the CD300a immunoreceptor2012

    • Author(s)
      Nakhashi-Oda C
    • Organizer
      第41回日本免疫学会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫)
    • Year and Date
      20121206-20121206
    • Invited
  • [Presentation] Functional analysis of an inhibitory receptor on human primary mast cell2012

    • Author(s)
      Nagai K
    • Organizer
      第41回日本免疫学会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫)
    • Year and Date
      20121206-20121206
  • [Presentation] Follicular dendritc cells (FDC) internalized IgM-coated antigen via Fc receptor for IgA/IgM (Fcα/μR; CD351)2012

    • Author(s)
      Sato K
    • Organizer
      第41回日本免疫学会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫)
    • Year and Date
      20121205-20121205
  • [Presentation] CD155 is a co-stimulatory molecule involved in Th1 differentiation2012

    • Author(s)
      Yamashita Y
    • Organizer
      第41回日本免疫学会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫)
    • Year and Date
      20121205-20121205
  • [Presentation] MAIR-II (CD300d) on inflammatory monocytes amplifies TLR4-mediated cell migration to protect from polymicrobial sepsis2012

    • Author(s)
      Totsuka N
    • Organizer
      第41回日本免疫学会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫)
    • Year and Date
      20121205-20121205
  • [Presentation] Critical role of activating immune receptor DNAM-1 in the development of acute hepatic GVHD2012

    • Author(s)
      Kanaya M
    • Organizer
      第41回日本免疫学会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫)
    • Year and Date
      20121205-20121205
  • [Presentation] ritical role of DNAM-1 in acute and chronic allograft rejection2012

    • Author(s)
      Abe F
    • Organizer
      第41回日本免疫学会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫)
    • Year and Date
      20121205-20121205
  • [Presentation] MAIR-II (CD300d) on inflammatory monocytes amplifies TLR4-mediated cell migration to protect from polymicrobial sepsis2012

    • Author(s)
      Totsuka N
    • Organizer
      IEIIS2012 Homeostatic Inflammation Symposium
    • Place of Presentation
      National Center of Science Building.(東京)
    • Year and Date
      20121025-20121025
  • [Presentation] Apoptotic cells suppress mast cell inflammatory responses via the CD300a immunoreceptor during sepsis2012

    • Author(s)
      Nakhashi-Oda C
    • Organizer
      IEIIS2012 Homeostatic Inflammation Symposium
    • Place of Presentation
      National Center of Science Building.(東京)
    • Year and Date
      20121024-20121025
  • [Presentation] 免疫受容体による肥満細胞活性化制御2012

    • Author(s)
      渋谷 彰
    • Organizer
      ‐筑波大学、東京理科大学生命医科学研究所合同シンポジウム‐難治性免疫疾患・アレルギー疾患の克服をめざして
    • Place of Presentation
      学士会館(東京)
    • Year and Date
      20121019-20121019
    • Invited
  • [Presentation] 活性化免疫受容体DNAM-1の急性肝GVHDの病態形成における重要な役割2012

    • Author(s)
      金谷 穣
    • Organizer
      第4回造血器腫瘍免疫療法研究会学術集会
    • Place of Presentation
      金沢市文化ホール(金沢)
    • Year and Date
      20120818-20120818
  • [Presentation] 可溶型DNAM-1の急性GVHD発症予測マーカーとしての有用性2012

    • Author(s)
      金谷 穣
    • Organizer
      第4回造血器腫瘍免疫療法研究会学術集会
    • Place of Presentation
      金沢市文化ホール(金沢)
    • Year and Date
      20120818-20120818
  • [Presentation] CD155 (poliovirus receptor)のTh1分化における役割と疾患への関与2012

    • Author(s)
      山下 由美
    • Organizer
      第22回Kyoto T Cell Conference
    • Place of Presentation
      和順会館(京都)
    • Year and Date
      20120707-20120707
  • [Presentation] Apoptotic cells suppress mast cell inflammatory responses via the CD300a immunoreceptor2012

    • Author(s)
      Shibuya A
    • Organizer
      9th International Conference on Innate Immunity
    • Place of Presentation
      Rodos Palace Conference Center, Ixia, Rhodes, Greece
    • Year and Date
      20120627-20120627
  • [Presentation] アレルギー疾患の克服戦略2012

    • Author(s)
      渋谷 彰
    • Organizer
      第8回特定研究打合せ会
    • Place of Presentation
      ハイアットリージェンシー東京(新宿)
    • Year and Date
      20120530-20120530
  • [Presentation] Identification of phosphatidylserine as a ligand for the CD300a immunoreceptor2012

    • Author(s)
      Shibuya A
    • Organizer
      The Society for Natural Immunity Meeting
    • Place of Presentation
      Asilomar Conference Center, San Francisco, USA
    • Year and Date
      20120423-20120423
  • [Presentation] MAIR-I (CD300a)を分子標的とした敗血症に対する治療法の可能性2012

    • Author(s)
      小田(中橋) ちぐさ
    • Organizer
      第112回日本外科学会
    • Place of Presentation
      幕張メッセ(千葉)
    • Year and Date
      20120412-20120412
  • [Remarks] つくばリポジトリ

    • URL

      http://www.tulips.tsukuba.ac.jp/dspace/handle/2241/101766

  • [Patent(Industrial Property Rights)] 活性調節剤、これを含有する医薬品、CD300a遺伝子欠損マウスの使用および2012

    • Inventor(s)
      渋谷彰、小田ちぐさ、田原聡子、鍋倉宰 他
    • Industrial Property Rights Holder
      渋谷彰、小田ちぐさ、田原聡子、鍋倉宰 他
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2007/057679
    • Filing Date
      2012-11-07
    • Overseas
  • [Patent(Industrial Property Rights)] セリアック病に関連する、CD300a遺伝子欠損マウスおよびCD300a発現細2012

    • Inventor(s)
      渋谷彰、小田ちぐさ、鍋倉宰
    • Industrial Property Rights Holder
      渋谷彰、小田ちぐさ、鍋倉宰
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2012-245814
    • Filing Date
      2012-11-07
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 炎症性腸疾患に関連する、CD300a発現細胞の活性調節剤を含有する医薬品、2012

    • Inventor(s)
      渋谷彰、小田ちぐさ、飯野秀一
    • Industrial Property Rights Holder
      渋谷彰、小田ちぐさ、飯野秀一
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2012-245815
    • Filing Date
      2012-11-07
  • [Patent(Industrial Property Rights)] アレルギー疾患に関する、CD300a発現細胞の活性調節剤を含有する医薬品、ならびにCD300a遺伝子欠損マウスおよびCD300a発現細胞の活性調節剤の使用2012

    • Inventor(s)
      渋谷彰、小田ちぐさ、カンカーナム ウダヤンガ、三木春香
    • Industrial Property Rights Holder
      渋谷彰、小田ちぐさ、カンカーナム ウダヤンガ、三木春香
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2012-245816
    • Filing Date
      2012-11-07
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 同種間での移植心臓、移植血管、または移植腎臓の生着を維持するために用いられる薬剤2012

    • Inventor(s)
      渋谷彰、渋谷和子、阿部史枝
    • Industrial Property Rights Holder
      渋谷彰、渋谷和子、阿部史枝
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2012-117542
    • Filing Date
      2012-05-23

URL: 

Published: 2014-07-24  

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