2012 Fiscal Year Annual Research Report
サイトカインを基盤とするアレルギー病態の生体内イメージング
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24249058
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Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
久保 允人 東京理科大学, 生命医科学研究所, 教授 (40277281)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
原田 陽介 東京理科大学, 生命医科学研究所, 助教 (20328579)
宮内 浩典 独立行政法人理化学研究所, その他部局等, 研究員 (50619856)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 免疫学 / アレルギー / 免疫関連疾患 |
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| Research Abstract |
近年、従来のアレルギー炎症はTh2から産生されるIL-4により制御されると言ったTh2を中心にアレルギー性炎症病態が考えられてきたが、これらTh2サイトカインはTh2細胞のみならず、自然免疫系を構成するNKT細胞、肥満細胞、好塩基球やNatural Helper細胞等からも産生される。そのため、「どの細胞から、どのタイミングで産生されるIL-4やIL-13が生体内におけるアレルギー炎症を構成するのか？」｢これら細胞系におけるIL-4・IL-13産生制御はどうなっているのか｣「IgE抗体は何処で作られ､その制御をしている細胞はいずれか？」が不明な課題となっている。そこで本研究では、生体内レベルで起こるアレルギー反応を対象にこれら疑問に答えていくことを目的に、サイトカインレポーターマウスなどを使うことで、生体内動態のイメージングを行い、アレルギー炎症に対する次世代治療戦略の基盤形成を目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1）IL-4・IL-13レポーターマウスによる生体内イメージング解析
IL-4やIL-21の生体内動態をモニターするため、human CD2(hCD2)をレポーターとするIL-4-CD2 BAC TgとIL-21-CD2 BAC Tgを用い、マウスモデル（喘息、アナフェラキシーショック・アトピー性皮膚炎）における生体内動態を脾臓、リンパ節、腸管リンパ組織､骨髄､胸腺を対象に経時的データを集積した。濾胞ヘルパーT細胞におけるIL-4の発現をGFPでモニターできる発現するIL-4-CNS2 GFP Tgを用いることにより、濾胞ヘルパーT細胞におけるIL-4の発現の動態を脾臓、リンパ節で解析した。その結果、抗原感作初期に誘導されるIL-4, IL-21は、濾胞ヘルパーT細胞由来であり、感作が長期化した状況でのみTh2細胞からのIL-4産生が見えてくる事が明らかとなった。また、これらマウスを使うことにより、濾胞ヘルパーT細胞の分化過程や、2次リンパ組織での動態を明らかにした。
２）イメージング解析によるIgE抗体産生の｢場｣の特定とその機構の解明
IgE抗体はI型アレルギー反応を構成する重要な抗体成分である。しかしながら、この抗体の産生の「場」は同定されるに至っていない。そこで、C遺伝子座にIRES-cre遺伝子をノックインしたマウスを構築し、Rosa25-stop RFPマウスと交配することにより、クラススイッチを起こすとRFP が発光するCレポーターを確立する事を試みたが、機能しなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
アレルギー炎症における肥満細胞・好塩基球欠損マウスの解析
我々はジフテリア毒素を投与することで肥満細胞および好塩基球を個体レベルで欠損できるシステム、Mas-TRECK, Bas-TRECKマウスを構築した。そこで本計画ではアトピー性皮膚炎モデルマウスとこれらマウスを組み合わせることにより、アトピー性皮膚炎における肥満細胞、好塩基球の働きを明らかにする。
L-4, IL-13産生細胞のエピゲノム解析
それぞれの細胞系列におけるエピジェネティック制御を明らかにしていくため、ChIP解析によるヒストン修飾（H3K9/K14のアセチル化、H3K4のメチル化）のパターンを理解することから、それぞれの細胞系列におけるエピジェネティックな解析を行う。また、Th2細胞においてIL-4, IL-13産生を制御する転写因子（GATA-3､STAT6）に着目し、ChIP解析によりこれら転写因子による制御を明らかにする
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[Journal Article] Role of mast cells and basophils in IgE responses and in allergic airway hyperresponsiveness2012
Author(s)
Sawaguchi, M., Tanaka, S., Nakatani, Y., Harada, Y., Mukai, K., Matsunaga, Y., Ishiwata, K., Oboki, K., Kambayashi, T., Watanabe, N., Karasuyama, H., Nakae, S., Inoue, H., and Kubo, M
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Journal Title
J. Immunol
Volume: 188(4)
Pages: 1809-1818
Peer Reviewed
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[Journal Article] The 3′ Enhancer CNS2 is a Critical Regulator of Interleukin-4-Mediated Humoral Immunity in Follicular Helper T Cells2012
Author(s)
Harada, Y., Tanaka, S., Motomura, Y., Harada, Y., Ohno, S., Ohno, S., Yanagi, Y., Inoue, H., and Kubo, M
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Journal Title
Immunity
Volume: 36(2)
Pages: 188-200
Peer Reviewed
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[Journal Article] Development and Function of Invariant Natural Killer T cells Producing TH2- and TH17-cytokines2012
Author(s)
Watarai, H., Sekine-Kondo, E., Motomura, Y., Yasuda, T., Yoshida, H., Kubo, M., Koseki, H., Taniguchi, M
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Journal Title
PLoS Biol
Volume: 10(2)
Pages: e1001255
Peer Reviewed
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[Journal Article] Commensal bacterial–derived signals regulate basophil hematopoiesis and allergic inflammation2012
Author(s)
Hill, D.A., Siracusa, M.C., Abt, M.C., Kim, B.S., Kobuley, D., Kubo, M., Kambayashi, T., Larosa, D.F., Renner, E.D., Orange, J.S., Bushman, F.D., and Artis D
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Journal Title
Nat. Med
Volume: 18(4)
Pages: 538-546
Peer Reviewed
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[Journal Article] Elevation of Sema4A implicates Th cell skewing and the efficacy of IFN-β therapy in multiple sclerosis2012
Author(s)
Nakatsuji, Y., Okuno, T., Moriya, M., Sugimoto, T., Kinoshita, M., Takamatsu, H., Nojima, S., Kimura, T., Kang, S., Ito, D., Nakagawa, Y., Toyofuku, T., Takata, K., Nakano, M., Kubo, M.
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Journal Title
J. Immunol
Volume: 188(10)
Pages: 4858-4865
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dysregulation of suppressor of cytokine signaling 3 in keratinocytes causes skin inflammation mediated by interleukin-20 receptor-related cytokines2012
Author(s)
Uto-Konomi, A., Miyauchi, K., Ozaki, N., Motomura, Y., Suzuki, Y., Yoshimura, A., Suzuki, S., Cua, D., and Kubo, M
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Journal Title
PLoS One
Volume: 7(7)
Pages: e40343
Peer Reviewed
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[Journal Article] Syk-dependent signaling pathways in neutrophils and macrophages are indispensable in the pathogenesis of anti-collagen antibody-induced arthritis2012
Author(s)
Ozaki, N., Suzuki, S., Ishida, M., Harada, Y., Tanaka, K., Sato, Y., Kono, T., Kubo, M., Kitamura, D., Encinas, J., Hara, H., and Yoshida, H
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Journal Title
Int. Immunol
Volume: 24(9)
Pages: 539-550
Peer Reviewed
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[Journal Article] Extracellular ATP mediates mast cell–dependent intestinal inflammation through P2X7 purinoceptors2012
Author(s)
Kurashima, Y., Amiya, T., Nochi, T., Fujisawa, K., Haraguchi, T., Iba, H., Tsutsui, H., Sato, S., Nakajima, S., Iijima, H., Kubo, M., Kunisawa, J., and Kiyono, H
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Journal Title
Nat. Commun
Volume: 3
Pages: e1034
Peer Reviewed
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[Journal Article] Toll-like receptor (TLR) 3 as a surrogate sensor of retroviral infection in human cells2012
Author(s)
Miyauchi, K., Urano, E., Takeda, S., Murakami, T., Okada, Y., Cheng, K., Yin, H., Kubo, M., and Komano, J
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Journal Title
Biochem. Biophys. Res .Commun
Volume: 424(3)
Pages: 519-523
Peer Reviewed
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[Journal Article] PGD2-CRTH2 Pathway Promotes Tubulointerstitial Fibrosis2012
Author(s)
Ito, H., Yan, X., Nagata, N, Aritake, K., Katsumata, Y., Matsuhashi, T., Nakamura, M., Hirai, H., Urade, Y., Asano, K., Kubo, M., Utsunomiya, Y., Hosoya, T., Fukuda, K., and Sano, M
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Journal Title
J. Am. Soc. Nephrol.
Volume: Nov;23(11)
Pages: 1797-1809
Peer Reviewed
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[Journal Article] Distinct cellular pathways select germline-encoded and somatically mutated antibodies into immunological memory2012
Author(s)
Kaji, T., Ishige, A., Hikida, M., Taka, J., Hijikata, A., Kubo, M., Nagashima, T., Takahashi, Y., Kurosaki, T., Okada, M., Ohara, O., Rajewsky, K., Takemori, T
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Journal Title
J. Exp. Med
Volume: 209(11)
Pages: 2079-2097
Peer Reviewed
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[Journal Article] Thymic Stromal Lymphopoietin-Dependent Basophils Promote Th2 Cytokine Responses following Intestinal Helminth Infection2012
Author(s)
Giacomin, P.R., Siracusa, M.C., Walsh, K.P., Grencis, R.K., Kubo, M., Comeau, M.R., and Artis, D
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Journal Title
J. Immunol
Volume: 189(9)
Pages: 4371-4378
Peer Reviewed
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[Presentation] The 3’ enhancer, CNS2 is a crucial regulator of IL-4 mediated humoral immunity in follicular helper T cells2012
Author(s)
Harada, Y., Harada, Y., Honjo, T., Takemori, T., Kubo, M
Organizer
第41回日本免疫学会学術集会
Place of Presentation
神戸
Year and Date
20121205-20121207
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[Presentation] :Critical role of follicular helper T cells in the IgE response to T-D antigens and serum neutralization activity in virus infection2012
Author(s)
Miyauchi, K., Harada, Y., Motomura, Y., Kaji, T., Takemori, T., Kubo, M
Organizer
第41回日本免疫学会学術集会
Place of Presentation
神戸
Year and Date
20121205-20121207
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