2013 Fiscal Year Annual Research Report
季節性・高病原性鳥インフルエンザの重症化・多臓器不全の発症機序解明と治療薬の提案
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24249059
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
木戸 博 徳島大学, 疾患酵素学研究センター, 特任教授 (50144978)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 重症化 / 季節性インフルエンザ / 高病原性鳥インフルエンザ / 多臓器不全 / 代謝障害 / プロテアーゼ阻害剤 / 血管内皮細胞機能障害 / エネルギー代謝障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究目的を達成するために研究を実施して以下の成果を挙げた。
1. 季節性・高病原性鳥インフルエンザウイルス感染で重症化するヒトでは、糖尿病、肥満、心不全、肺機能障害などの基礎疾患のあることが知られているが、重症化との因果関係がこれまで明らかにされていなかった。平成２５年度の研究では、これらの高リスク患者に共通して存在する代謝不全、特にミトコンドリアのエネルギー代謝不全が重症化に関与している事を明らかにすることができた。特に糖代謝におけるミトコンドリアへの入り口を担うPyruvade Dehydrogenase(PDH)の活性が、インフルエンザ感染で特に大きく変動してエネルギー代謝に大きな影響を与える事を見出した。その原因として感染によって増加した炎症性CytokineがPDH kinase 4(PDK4)を増加させて、その結果PDH活性が低下する事を見出した。即ちPDH4阻害剤が感染重症化の治療薬になることを明らかにした。PDK4阻害剤のスクリーニングから、既存薬の中からdiisopropylamine dichloroacetateを、VitK誘導体から新規PDK4阻害剤を見出すことに成功した。
2. 当グループが作成したtrypsin 1,2のKOマウス、TMPRSS13のKOマウス、インフルエンザ脳症モデルマウスとして開発した脳症患者で見られる熱不安定性CPTII遺伝子のノックインマウスを用いた治療効果判定法の開発を進めた。
3. 感染重症化のバイオマーカー検索が進み、インフルエンザ脳症患者での感染重症化のAlarmシグナルとして、乳酸値/ＡＴＰ値が特に敏感なAlarmシグナルであることを臨床検体から確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
多臓器不全抑制のための代謝改善薬の検索において、有望なPyruvate Dehydrogenase Kinase 4の阻害剤として、diisopropylamine dichloroacetate(DADA)が見いだされ、VitKをリード化合物とした各種誘導体の合成から、DADAの約100倍強力な新薬の合成に成功した。さらに、DADAがサイトカインストームの治療薬として利用できる事を世界で最初に発見した。またその他のプロジェクトも概ね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
インフルエンザの重症化の主要な原因としてPDH活性の低下が明らかになったが、インフルエンザ脳症で見られる急速な脳浮腫については説明できない。今後、インフルエンザ脳症で見られる急速な脳浮腫の原因の解明とその治療法の検索を実施する。
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Research Products
(22 results)
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[Journal Article] Blood lactate/ATP ratio, as an alarm index and real-time biomarker in critical illness.2013
Author(s)
Junji Chida, Rie Ono, Kazuhiko Yamane, Mineyoshi Hiyoshi, Masaji Nishimura, Mutsuo Onodera, Emiko Nakataki, Koichi Shichijo, Masatami Matsushita, Hiroshi Kido
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Journal Title
PLoS ONE
Volume: 8(4)
Pages: e60561
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Trypanosoma brucei 14-3-3 and II proteins predominantly form a heterodimer structure that acts as a potent cell cycle regulator in vivo.2013
Author(s)
Masahiro Inoue, K. Yasuda, H. Uemura, N. Yasaka, A. Schnaufer. M. Yano, H. Kido, D. Kohda, H. Doi, T. Fukuma, A. Tsuji, N. Horikoshi
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Journal Title
J. Biochem.
Volume: 153(5)
Pages: 431-439
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Anti-influenza activity of C60 fullerence derivatives.2013
Author(s)
Masaki Shoji, Etsuhisa Takahashi, Dai Hatakeyama, Yuma Iwai, Yuka Morita, Riku Shirayama, Noriko Echigo, Hiroshi Kido, Shigeo Nakamura, Tadahiko Mashino, Takeshi Okutani, Takashi Kuzuhara
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Journal Title
PLoS ONE
Volume: 8(6)
Pages: e66337
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Immunomodulator clarithromycin enhamces mucosal and systemic immune responses and reduces re-infection rate in pediatric patients with influenza treated with antiviral neuraminidase inhibitor: A retrospective analysis.2013
Author(s)
Wakako Shinahara, Etsuhisa Takahashi, Takako Sawabuchi, Masaru Arai, Nobuo Hirotsu, Yoshio Takasaki, Shizuo Shindo, Kyoko Shibao, Takashi Yokoyama, Kiyoshi Nishikawa, Masahiro Mino, Minako Iwaya, Yuji Yamashita, Satoshi Suzuki, Dai Mizuno, Hiroshi Kido
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Journal Title
PLoS ONE
Volume: 8(7)
Pages: e70060
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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