2013 Fiscal Year Annual Research Report
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24249067
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| Research Institution | National Institute of Radiological Sciences |
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Principal Investigator |
岡安 隆一 独立行政法人放射線医学総合研究所, 国際オープンラボラトリー, サイエンティフィックセクレタリー (50356135)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | Hsp90 阻害剤 / 相同組換修復 / 重粒子線 / Ｘ線 / DNA-PKcs / 放射線増感 |
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| Research Abstract |
研究目的の１つである、相同組換修復抑制と重粒子線の併用療法に関する研究がかなり進展した。ヒト肺がん細胞を用い、ヒ―トショック蛋白(Hsp)90の阻害剤である17AAGが炭素線照射と併用で細胞レベルでも、動物レベルでも癌細胞殺傷・成長抑制に有効であり、その原因の一つが相同組換修復に関与しており、細胞周期の実験結果も加え、平成26年5月に論文がオンコロジ―関連国際誌に投稿される。さらにさまざまなHsp90阻害剤を用いて重粒子線、Ｘ線との併用実験によるスクリーニングが進み、少なくとも２種類の有効な化合物を発見し、現在Ｘ線・炭素線を用いた併用療法の実験が進んでいる。茨城県立医療大学よりヒントを得たHsp90阻害剤PU-H71の研究ではやはり重粒子線との併用で放射線増感が確認され、またそのメカニズムも17AAGと同様なことを発見しており、動物実験のデータも含めて結果をまとめ、平成26年中に論文を提出する予定である。第２の目的はDNA二重鎖切断修復関連蛋白DNA-PKcsの阻害と放射線の併用療法の研究である。今までに、阻害剤Ａを用いると、ヒト癌細胞においてＸ線との併用でも、炭素線との併用でも明らかな放射線増感が観察されることを確認した。現在そのメカニズムを解明すべく実験を行っているが、DNA修復阻害のほかに、細胞の老化にも着目しており、癌細胞が老化することによりその増殖を抑制するかどうかに関し、細胞老化のマーカー等を用いての実験を開始した。
これらの他に、科研費のリソースを用い上記の併用療法に関連した研究で申請者らはいくつかの共著論文を発表しており、これにはPargと呼ばれる修復関連タンパク阻害の研究 (BBRC雑誌発表)や、Early Mitotic inhibitor (Emi1)と呼ばれる蛋白の阻害によ放射線感受性の変化の研究 (JBC雑誌発表)も含まれる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
２つの大きな目標のうち、第１テーマに関してはほとんど１論文投稿終了し、26年中にはもう一つの論文が完成する予定である。また第２のテーマでは, DNA-PKcs阻害剤を用いての実験が進んでおり、放射線と薬剤併用療法の基礎である放射線増感がヒト癌細胞において確認されていることを明らかにしている。さらにこれら以外にも放射線と併用療法関連の基礎原著論文が国際誌に2013年中、数報出版されている。
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| Strategy for Future Research Activity |
１）Hsp90阻害剤と重粒子線との併用療法の研究をさらに進展させ、17AAG, PU-H71, その他のスクリーニングされて明らかになった阻害剤の実験を進め、平成26年度終了までに17AAGに関する論文に加え、少なくとも２つの原著論文を提出する予定である。これらにはヒト癌細胞の他にヒト正常細胞による実験、移植腫瘍による動物実験も含まれる。さらに最近出席したアメリカ癌学会での交流により、米国の製薬会社より新Hsp90阻害剤の提供を受け、この化合物に関しての実験も開始する予定である。さらにHsp90阻害剤以外の薬品にも手を広げ、たとえばHsp70の阻害剤と重粒子線・Ｘ線との併用実験も計画している。２）DNA-PKcs阻害剤と放射線の併用実験では、その増感作用の確認と、主に細胞・分子レベルでのメカニズム研究を中心に行い、DNA修復、細胞周期の変動、アポトーシス、細胞老化等の観点より研究を進める。さらに放射線増感が顕著な場合は、ヒト癌細胞の実験に加えて、移植腫瘍を用いた動物実験にも移行する計画である。これらの研究は引き続きイギリスのサセックス大学や、アメリカのコロラド州立大学との共同研究としても継続していく予定である。
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[Journal Article] Parg deficiency confers radio-sensitization through enhanced cell death in mouse ES cells exposed to various forms of ionizing radiation.2013
Author(s)
Shirai H, Fujimori H, Gunji A, Maeda D, Hirai T, Poetsch AR, Harada H, Yoshida T, Sasai K, Okayasu R, Masutani M.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 24
Pages: 100-106
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Selective enhancing effect of early mitotic inhibitor 1 (Emi1) depletion on the sensitivity of doxorubicin or X-ray treatment in human cancer cells.2013
Author(s)
Shimizu N, Nakajima NI, Tsunematsu T, Ogawa I, Kawai H, Hirayama R, Fujimori A, Yamada A, Okayasu R, Ishimaru N, Takata T, Kudo Y.
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Journal Title
J Biol Chem.
Volume: 288
Pages: 17238-17252
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Visualisation of cH2AX Foci Caused by Heavy Ion Particle Traversal; Distinction between Core Track versus Non-Track Damage.2013
Author(s)
Nakajima NI, Brunton H, Watanabe R, Shrikhande A, Hirayama R, Matsufuji N, Fujimori A, Murakami T, Okayasu R, Jeggo P, Shibata A.
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Journal Title
PLoS ONE
Volume: 8
Pages: e70107
DOI
Peer Reviewed
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