2013 Fiscal Year Annual Research Report
次世代シークエンサー・包括的エピゲノム解析による肝癌多段階発癌責任遺伝子の同定
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24249068
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
高山 忠利 日本大学, 医学部, 教授 (30280944)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
緑川 泰 日本大学, 医学部, 助教 (10292905)
堤 修一 東京大学, 先端科学技術研究センター, 准教授 (30345152)
辻 真吾 東京大学, 先端科学技術研究センター, 助教 (80431823)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | p53経路 / β-カテニンン / SWI/SNF / PI3K?mTOR / TERT |
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| Research Abstract |
発癌は遺伝子異常の蓄積により進行する多段階発癌であり、肝細胞癌は慢性肝疾患に発生して早期肝癌から進行肝癌へと進展する。
早期肝癌46例、進行肝癌106例及びそれぞれの背景肝に対してエクソームシークエンス/RNAシークエンスを行い、各段階で変化する発現異常、遺伝子配列変化について解析して発癌メカニズムの検討を行った。
リード数、腫瘍含有率及び塩基の変化で早期肝癌と進行肝癌の間で差はなかった。塩基配列の変化ではβカテニンとp53の経路及びTERTのプロモーション配列で高頻度に突然変異があり、早期肝癌と進行肝癌で有意な差は認められなかった (βカテニン: 25.7 vs 41.7%、p53: 32.8 vs 43.7%)。一方で、SWI/SNF複合体では早期肝癌で5.4%、進行肝癌で21.9%と進行肝癌で塩基配列の変化が有意に高頻度で認められ、またPI3K/mTOR経路の異常についても進行がん特異的な変化であることが確認された。
以上の解析によりTERT、βカテニン、p53の経路では早期肝癌の段階からすでに変異が認められる一方で、進行肝癌と比較して早期肝癌では遺伝子変化が少ない遺伝子群も存在し(SWI/SNF,PI3K/mTOR経路）、肝癌多段階発癌における遺伝子異常を反映していた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画当初に予定していた肝癌のサンプル数については（早期肝癌50例、進行肝癌100例）エクソームシークエンス、RNAシークエンスともに終了し、配列変化、発現異常についての肝癌多段階発癌におけるstepwise hepatocarcinogengesisについて解析を終了することができた。
研究計画最終年となるH26年度では遺伝子異常ほ排他性、他の解析結果（エピゲノム変化、コピー数変化）との関連についても解析を行い、今回の解析結果についての総括として論文作成を行ってゆく予定である。
また、肝癌のheterogeneityについても時間的余裕のある限り、比較検討を行い、現在作成中の論文の一部データとして加える予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在、多施設共同研究で行っているICGCデータの一部として本研究のデータにより参画し、肝細胞癌1000例についての大規模データ解析に加わる。本研究は国立がんセンター、理化学研究所、米国Baylor大学との共同研究であり、エクソームシークエンスに加えて全ゲノムシークエンスのデータ解析も含めて解析を進める予定であり、今後はプロモータ領域における配列変化も含めて解析してゆく予定である。
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