ＶＣＰ阻害剤による眼疾患に対する新たな神経保護治療法の研究開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24249082
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 吉村 長久 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70211662)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 池田 華子 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20372162) ; 今村 博臣 京都大学, 学内共同利用施設等, 准教授 (20422545) ; 垣塚 彰 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (80204329)
• Project Period (FY): 2012-10-31 – 2015-03-31
• Keywords: 神経保護 / 眼細胞生物学

Outline of Annual Research Achievements

VCP阻害剤が網膜疾患に対し、保護剤としての新たな治療薬となりうるか、眼疾患動物モデルを使用し、その治療効果を検討した。まず、緑内障や網膜色素変性症モデル動物を用い、網膜神経節細胞や視細胞変性・神経線維層の菲薄化の過程を描出し、薬剤効果の評価系を確立した。ついで緑内障モデルマウス（NMDA硝子体内投与モデル、高眼圧モデルDBA/2J、正常眼圧モデルGLAST欠損マウス）、網膜色素変性症モデル（rd10,rd12マウス、網膜色素変性モデルウサギ）、網膜変性モデル（CCR2欠損マウス）にVCP阻害剤を投与し、それぞれ神経節細胞の変性脱落、神経線維層の菲薄化、あるいは視細胞の変性脱落が抑制されるか、組織学的および視機能の両面から評価した。またVCP阻害剤がどのような作用機序により網膜細胞保護効果を示すか明らかにした。以上より、幅広い網膜の疾患に対しての神経保護による新たな治療に発展させる基盤の形成を行った。
１）黄斑変性モデルマウスCCR2欠損マウスでの網膜変性抑制効果の検討
生後16ヶ月までに黄斑変性を発症するCCR２欠損マウスに対し、生後２カ月齢よりVCP阻害剤を内服投与し、生後６、１０、１４カ月齢にてOCT撮影、網膜電図測定、および眼底写真撮影を行い、網膜の変性度合いを評価、病態抑制効果を検証した。その結果、ＶＣＰ阻害剤投与群では、ドルーゼン数の増加が抑制され、網膜電図上も、視機能減弱が抑制されることが明らかになった。
２）VCP阻害剤の網膜神経節細胞に対する保護効果の作用機序の解明
現在までに培養細胞を用いた予備実験にて、VCP阻害剤を加えた細胞では、ストレス時に細胞内ATP濃度が保たれている事が明らかになった。さらに、NMDA投与後１２時間、２４時間での網膜各群１０眼を用い次世代シーケンスによる遺伝子発現プロファイル解析を実施、候補遺伝子が見つかりつつある。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Effects of sex and age on the normal retinal and choroidal structures on optical coherence tomography. (2015)
  • Author(s): Ooto, S., Hangai, M. & Yoshimura, N
  • Journal Title: Curr Eye Res Volume: 40 Pages: 213-225
  • DOI: doi:10.3109/02713683.2014.952828
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] VCP/Cdc48 rescues the growth defect of a GPI10 mutant in yeast. (2015)
  • Author(s): Ohnuma Y, Takata T, Kawawaki J, Yasuda K, Tanaka K, Kimura Y, Kakizuka A.
  • Journal Title: FEBS Lett. Volume: 589 Pages: 576-80
  • DOI: doi: 10.1016/j.febslet.2015.01.017.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Alterations in the neural and connective tissue components of glaucomatous cupping after glaucoma surgery using swept-source optical coherence tomography. (2014)
  • Author(s): Yoshikawa, M., Akagi, T., Hangai, M., Ohashi-Ikeda, H., Takayama, K., Morooka, S., Kimura, Y., Nakano, N. & Yoshimura, N
  • Journal Title: Invest Ophthalmol Vis Sci Volume: 55 Pages: 477-484
  • DOI: doi:10.1167/iovs.13-11897
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetry analysis of macular inner retinal layers for glaucoma diagnosis. (2014)
  • Author(s): Yamada, H., Hangai, M., Nakano, N., Takayama, K., Kimura, Y., Miyake, M., Akagi, T., Ikeda, H. O., Noma, H. & Yoshimura, N.
  • Journal Title: Am J Ophthalmol Volume: 158 Pages: 1318-1329
  • DOI: doi:10.1016/j.ajo.2014.08.040
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High-resolution imaging of photoreceptors in macular microholes. (2014)
  • Author(s): Ooto, S., Hangai, M., Takayama, K., Ueda-Arakawa, N., Makiyama, Y., Hanebuchi, M. & Yoshimura, N
  • Journal Title: Invest Ophthalmol Vis Sci Volume: 55 Pages: 5932-5943
  • DOI: doi:10.1167/iovs.13-13792
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comprehensive molecular diagnosis of a large cohort of japanese retinitis pigmentosa and usher syndrome patients by next-generation sequencing. (2014)
  • Author(s): Oishi, M., Oishi, A., Gotoh, N., Ogino, K., Higasa, K., Iida, K., Makiyama, Y., Morooka, S., Matsuda, F. & Yoshimura, N.
  • Journal Title: Invest Ophthalmol Vis Sci Volume: 55 Pages: 7369-7375
  • DOI: doi:10.1167/iovs.14-15458
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Wide-field fundus autofluorescence abnormalities and visual function in patients with cone and cone-rod dystrophies. (2014)
  • Author(s): Oishi, M., Oishi, A., Ogino, K., Makiyama, Y., Gotoh, N., Kurimoto, M. & Yoshimura, N.
  • Journal Title: Invest Ophthalmol Vis Sci Volume: 55 Pages: 3572-3577
  • DOI: doi:10.1167/iovs.14-13912
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of retinal vessel attenuation with visual function in eyes with retinitis pigmentosa. (2014)
  • Author(s): Nakagawa, S., Oishi, A., Ogino, K., Makiyama, Y., Kurimoto, M. & Yoshimura, N
  • Journal Title: Clin Ophthalmol Volume: 8 Pages: 1487-1493
  • DOI: doi:10.2147/opth.s66326
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cone abnormalities in fundus albipunctatus associated with rdh5 mutations assessed using adaptive optics scanning laser ophthalmoscopy. (2014)
  • Author(s): Muraoka, Y., Tsujikawa, A., Kumagai, K., Akagi-Makiyama, Y., Ooto, S., Hangai, M., Ogino, K., Gotoh, N., Oishi, A. & Yoshimura, N.
  • Journal Title: Am J Ophthalmol Volume: 157 Pages: 558-570
  • DOI: doi:10.1016/j.ajo.2013.10.021
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prevalence and spatial distribution of cystoid spaces in retinitis pigmentosa: Investigation with spectral domain optical coherence tomography. (2014)
  • Author(s): Makiyama, Y., Oishi, A., Otani, A., Ogino, K., Nakagawa, S., Kurimoto, M. & Yoshimura, N.
  • Journal Title: Retina Volume: 34 Pages: 981-988
  • DOI: doi:10.1097/iae.0000000000000010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lamina cribrosa defects and optic disc morphology in primary open angle glaucoma with high myopia. (2014)
  • Author(s): Kimura, Y., Akagi, T., Hangai, M., Takayama, K., Hasegawa, T., Suda, K., Yoshikawa, M., Yamada, H., Nakanishi, H., Unoki, N., Ikeda, H. O. & Yoshimura, N.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e115313
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0115313
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tomographic comparison of cone-rod and rod-cone retinal dystrophies. (2014)
  • Author(s): Inui, E., Oishi, A., Oishi, M., Ogino, K., Makiyama, Y., Gotoh, N., Kurimoto, M. & Yoshimura, N.
  • Journal Title: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol Volume: 252 Pages: 1065-1069
  • DOI: doi:10.1007/s00417-014-2570-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel vcp modulators mitigate major pathologies of rd10, a mouse model of retinitis pigmentosa. (2014)
  • Author(s): Ikeda, H. O., Sasaoka, N., Koike, M., Nakano, N., Muraoka, Y., Toda, Y., Fuchigami, T., Shudo, T., Iwata, A., Hori, S., Yoshimura, N. & Kakizuka, A.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 4 Pages: 5970
  • DOI: doi:10.1038/srep05970
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Comparison of optic disc morphology of optic nerve atrophy between compressive optic neuropathy and glaucomatous optic neuropathy. (2014)
  • Author(s): Hata, M., Miyamoto, K., Oishi, A., Makiyama, Y., Gotoh, N., Kimura, Y., Akagi, T. & Yoshimura, N.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e112403
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0112403
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Diversity in ATP concentrations in a single bacterial cell population revealed by quantitative single-cell imaging. (2014)
  • Author(s): Yaginuma H, Kawai S, Tabata KV, Tomiyama K, Kakizuka A, Komatsuzaki T, Noji H, Imamura H.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 4 Pages: 6522
  • DOI: doi: 10.1038/srep06522
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 網膜色素変性に対する 新規神経保護治療 (2014)
  • Author(s): 池田華子
  • Organizer: ６２回 医療相談会
  • Place of Presentation: 神戸勤労会館
  • Year and Date: 2014-12-07
• [Presentation] 網膜虚血再灌流ラットモデルにおけるvalosin-containing protein modifierの神経保護効果の検討 (2014)
  • Author(s): 畑匡侑、池田華子、飯田悠人、吉川宗光、長谷川智子、村岡勇貴、垣塚彰、吉村長久
  • Organizer: ５３回日本網膜硝子体学会総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2014-11-28 – 2014-11-30
• [Presentation] 未来の神経保護治療 (2014)
  • Author(s): 池田華子
  • Organizer: ２５回 日本緑内障学会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2014-09-19
• [Presentation] VCP ATPase阻害剤による 新規神経保護治療 (2014)
  • Author(s): 池田華子
  • Organizer: ３４回日本眼薬理学会
  • Place of Presentation: 長良川国際会議場
  • Year and Date: 2014-09-13
  • Invited
• [Presentation] Neuroprotective effects of a VCP modulator on rat models of ischemia and reperfusion-induced retinal degeneration (2014)
  • Author(s): Masayuki Hata, Hanako O. Ikeda, Tomoko Hasegawa, Noriko Nakano, Yuki Muraoka, Akira Kakizuka, Nagahisa Yoshimura
  • Organizer: ARVO2014
  • Place of Presentation: Orland, Fla., USA
  • Year and Date: 2014-05-04 – 2014-05-08
• [Presentation] Neuroprotective effect of a valosin-containing-protein ATPase inhibitor on late-stage retinal degeneration in a mouse model. (2014)
  • Author(s): Tomoko Hasegawa, Hanako O. Ikeda, Yuki Muraoka1,Akira Kakizuka,Nagahisa Yoshimura.
  • Organizer: World Ophthalmology Congress
  • Place of Presentation: Japan, Tokyo
  • Year and Date: 2014-04-05
• [Remarks] 京都大学眼科学教室、網膜神経保護治療プロジェクト
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~ganka/html/mshp1.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 眼疾患処置薬 (2015)
  • Inventor(s): 吉村長久 他３名
  • Industrial Property Rights Holder: 吉村長久 他３名
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: PCT/JP2015/055619
  • Filing Date: 2015-02-26
  • Overseas