個別化医療をめざした加齢黄斑変性に対するゲノム疫学研究

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24249083
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 石橋 達朗 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30150428)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 江内田 寛 佐賀大学, 医学部, 教授 (00363333) ; 池田 康博 九州大学, 大学病院, 助教 (20380389) ; 久保 充明 独立行政法人理化学研究所, その他部局等, その他 (30442958) ; 吉田 茂生 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (50363370)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 加齢黄斑変性 / 遺伝子多型 / 治療反応性

Outline of Annual Research Achievements

加齢黄斑変性（AMD）に対するラニビズマブ硝子体注射（IVR）反応性に関わる遺伝的要因の同定を目的として以下の検討を行った。共同研究機関7施設にてIVR治療を受けた919名の滲出型AMD患者を対象とし、治療開始から3か月後の視力変化に基づき個人の治療反応性を評価した。得られたDNAを用いてゲノムワイド関連解析（GWAS）を行い、追試研究を独立したサンプルで行った。GWASおよび追試研究の結果、関連が示唆される4つの頻度の低い一塩基多型（SNP）を同定した。これらの4つのSNPに2つ以上リスクアレルを有するAMD患者では、6割以上で治療から3か月後の視力は治療開始時より低下していた。臨床項目との組み合わせによる治療反応性への予測能を評価するため、多変量解析を用いてリスクスコアモデルを作成した。その結果、臨床モデル（説明変数：治療開始時年齢、視力、過去治療歴）にこれら4つのSNPを組み合わせることで、ROC曲線下面積（AUC）は有意な改善を認め（P＜0.0001）、IVRの治療反応の予測に有用であると考えられた（AUC＞0.7）。新たに同定された4つのSNPがIVRの治療反応性に影響を及ぼす可能性、および視力予後の推定に貢献する可能性が示唆された。
線維血管増殖組織特徴遺伝子であるペリオスチン標的核酸医薬を創製し、マウス脈絡膜血管新生(CNV)モデルにおける脈絡膜線維血管増殖組織の抑制効果を検討した。ペリオスチン標的核酸医薬投与によりCNVモデルにおける血管新生と線維化がいずれも抑制され、新しい治療法となる可能性が示唆された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Full thickness macular hole case after intravitreal aflibercept treatment. (2015)
  • Author(s): Oshima Y, Apte RS, Nakao S, Yoshida S, Ishibashi T.
  • Journal Title: BMC Ophthalmol Volume: 15 Pages: 30
  • DOI: 10.1186/s12886-015-0021-3
• [Journal Article] ROCK-isoform-specific polarization of macrophages associated with age-related macular degeneration. (2015)
  • Author(s): Zandi S, Nakao S, Chun KH, Fiorina P, Sun D, Arita R, Zhao M, Kim E, Schueller O, Campbell S, Taher M, Melhorn MI, Schering A, Gatti F, Tezza S, Xie F, Vergani A, Yoshida S, Ishikawa K, Yamaguchi M, Sasaki F, Schmidt-Ullrich R, Hata Y, Enaida H, Yuzawa M, Yokomizo T, Kim YB, Sweetnam P, Ishibashi T, Hafezi-Moghadam A.
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 10 Pages: 1173-1186
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.01.050.
• [Journal Article] Microarray analysis of gene expression in fibrovascular membranes excised from patients with proliferative diabetic retinopathy. (2015)
  • Author(s): Ishikawa K, Yoshida S, Kobayashi Y, Zhou Y, Nakama T, Nakao S, Sassa Y, Oshima Y, Niiro H, Akashi K, Kono T, Ishibashi T.
  • Journal Title: Invest Ophthalmol Vis Sci. Volume: 56 Pages: 932-946
  • DOI: 10.1167/iovs.14-15589
• [Journal Article] Environmental surveillance of poliovirus in sewage water around the introduction period for inactivated polio vaccine in Japan. (2015)
  • Author(s): Nakamura T, Hamasaki M, Yoshitomi H, Ishibashi T, Yoshiyama C, Maeda E, Sera N, Yoshida H.
  • Journal Title: Appl Environ Microbiol. Volume: 81 Pages: 1859-1864
  • DOI: 10.1128/AEM.03575-14.
• [Journal Article] Inhibition of choroidal fibrovascular membrane formation by new class of RNA interference therapeutic agent targeting periostin. (2015)
  • Author(s): Nakama T, Yoshida S, Ishikawa K, Kobayashi Y, Zhou Y, Nakao S, Sassa Y, Oshima Y, Takao K, Shimahara A, Yoshikawa K, Hamasaki T, Ohgi T, Hayashi H, Matsuda A, Kudo A, Nozaki M, Ogura Y, Kuroda M, Ishibashi T.
  • Journal Title: Gene Ther. Volume: 22 Pages: 127-137
  • DOI: 10.1038/gt.2014.112.
• [Journal Article] Development and evaluation of a visual aid using see-through display for patients with retinitis pigmentosa. (2015)
  • Author(s): Ikeda Y, Suzuki E, Kuramata T, Kozaki T, Koyama T, Kato Y, Murakami Y, Enaida H, Ishibashi T.
  • Journal Title: Jpn J Ophthalmol Volume: 59 Pages: 43-47
  • DOI: 10.1007/s10384-014-0354-0.
• [Journal Article] Brilliant Blue G double staining enhances successful internal limiting membrane peeling with minimal adverse effect by low cellular permeability into live cells. (2015)
  • Author(s): Hisatomi T, Notomi S, Tachibana T, Oishi S, Asato R, Yamashita T, Murakami Y, Ikeda Y, Enaida H, Sakamoto T, Ishibashi T.
  • Journal Title: Retina Volume: 35 Pages: 310-318
  • DOI: 10.1097/IAE.0000000000000289.
• [Journal Article] 日本における視覚障害の原因と現状 (2014)
  • Author(s): 若生里奈、安川 力、加藤亜紀、大森豊緑、石田 晋、石橋達朗、小椋祐一郎
  • Journal Title: 日本眼科学会雑誌 Volume: 118 Pages: 495-501
• [Journal Article] EBI3 is pivotal for the initiation of experimental autoimmune uveitis. (2014)
  • Author(s): Takeda A, Hasegawa E, Fukuhara T, Hirakawa S, Yamada H, Yang Y, Yoshimura T, Hisatomi T, Oshima Y, Yoshida H, Sonoda KH, Ishibashi T
  • Journal Title: Exp Eye Res Volume: 125 Pages: 107-113
  • DOI: 10.1016/j.exer.2014.06.004
• [Journal Article] Hyphema is a risk factor for failure of trabeculectomy in neovascular glaucoma: a retrospective analysis. (2014)
  • Author(s): Nakatake S, Yoshida S, Nakao S, Arita R, Yasuda M, Kita T,Enaida H, Ohshima Y, Ishibashi T
  • Journal Title: BMC Ophthalmoligy Volume: 14 Pages: 55
  • DOI: 10.1186/1471-2415-14-55
• [Journal Article] Chromovitrectomy and vital dyes. (2014)
  • Author(s): Enaida H, Hisatomi T, Nakao S, Ikeda Y, Yoshida S, Ishibashi T
  • Journal Title: Dev Ophthalmol Volume: 54 Pages: 120-125
  • DOI: 10.1159/000360457
• [Journal Article] Decreased proteasomal activity causes photoreceptor degeneration in mice. (2014)
  • Author(s): Ando R, Noda K, Tomaru U, Kamoshita M, Ozawa Y, Notomi S,Hisatomi T, Noda M, Kanda A, Ishibashi T, Kasahara M, Ishida S
  • Journal Title: Invest Ophthalmol Vis Sci Volume: 55 Pages: 4682-4690
  • DOI: 10.1167/iovs.13-13272
• [Journal Article] Individualized, spectral domain-optical coherence tomography-guided facedown posturing after macular hole surgery: minimizing treatment burden and maximizing outcome. (2014)
  • Author(s): Yamashita T, Sakamoto T, Yamashita T, Sonoda S, Yamakiri K,Otsuka H, Hisatomi T, Imaki H, Ishibashi T, Dugel PU
  • Journal Title: Retina Volume: 34 Pages: 1367-1375
  • DOI: 10.1097/IAE.0000000000000087
• [Journal Article] Ultrastructural Changes of the Vitreoretinal Interface During Long-Term Follow-up After Removal of the Internal Limiting Membrane. (2014)
  • Author(s): Hisatomi T, Notomi S, Tachibana T, Sassa Y, Ikeda Y, Nakamura T, Ueno A, Enaida H, Murata T, Sakamoto T, Ishibashi T
  • Journal Title: Am J Ophthalmol Volume: 158 Pages: 550-556
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2014.05.022
• [Journal Article] Therapeutic efficacy of topical unoprostone isopropyl in retinitis pigmentosa. (2014)
  • Author(s): Akiyama M, Ikeda Y, Yoshida N, Notomi S, Murakami Y, Hisatomi T,Enaida H, Ishibashi T
  • Journal Title: Acta Ophthalmol Volume: 92 Pages: e229-234
• [Journal Article] 糖尿病黄斑浮腫患者を対象としたペガプタニブナトリウムの国内第Ⅲ相臨床試験 (2014)
  • Author(s): 石橋達朗、湯澤美都子、吉村長久、大路正人、石田 晋、五十川直樹、江坂悦子
  • Journal Title: 日本眼科学会雑誌 Volume: 118 Pages: 773-782
• [Journal Article] Increased expression of M-CSF and IL-13 in vitreous of patients with proliferative diabetic retinopathy: implications for M2 macrophage-involving fibrovascular membrane formation. (2014)
  • Author(s): Yoshida S, Kobayashi Y, Nakama T, Zhou Y, Ishikawa K, Arita R,Nakao S, Miyazaki M, Sassa Y, Oshima Y, Izuhara K, Kono T,Ishibashi T
  • Journal Title: Br J Ophthalmol Volume: 99 Pages: 629-634
  • DOI: 10.1136/bjophthalmol-2014-305860
• [Journal Article] Evaluation of the long-term efficacy and safety of infliximab treatment for uveitis in Behçet's disease: a multicenter study. (2014)
  • Author(s): Takeuchi M, Kezuka T, Sugita S, Keino H, Namba K, Kaburaki T, Maruyama K, Nakai K, Hijioka K, Shibuya E, Komae K, Hori J, Ohguro N, Sonoda KH, Mizuki N, Okada AA, Ishibashi T, Goto H, Mochizuki M.
  • Journal Title: Ophthalmology Volume: 121 Pages: 1877-1884
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2014.04.042.
• [Journal Article] Ultrastructural changes of the vitreoretinal interface during long-term follow-up after removal of the internal limiting membrane. (2014)
  • Author(s): Hisatomi T, Notomi S, Tachibana T, Sassa Y, Ikeda Y, Nakamura T, Ueno A, Enaida H, Murata T, Sakamoto T, Ishibashi T.
  • Journal Title: Am J Ophthalmol Volume: 158 Pages: 550-556
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2014.05.022.
• [Journal Article] Hyphema is a risk factor for failure of trabeculectomy in neovascular glaucoma: a retrospective analysis. (2014)
  • Author(s): Nakatake S, Yoshida S, Nakao S, Arita R, Yasuda M, Kita T, Enaida H, Ohshima Y, Ishibashi T.
  • Journal Title: BMC Ophthalmol Volume: 14 Pages: 55
  • DOI: 10.1186/1471-2415-14-55.
• [Presentation] 糖尿病性眼疾患の現状と最新治療 (2014)
  • Author(s): 石橋達朗
  • Organizer: 第26回日本糖尿病性腎症研究会
  • Place of Presentation: 東京都
  • Year and Date: 2014-12-16
  • Invited
• [Presentation] 糖尿病網膜症と視力障害について (2014)
  • Author(s): 石橋達朗
  • Organizer: 第21回遠賀中間DMカンファランス
  • Place of Presentation: 中間市
  • Year and Date: 2014-10-06
  • Invited
• [Presentation] 糖尿病黄斑浮腫 (2014)
  • Author(s): 石橋達朗
  • Organizer: 第8回北陸オフサルミックフォーラム
  • Place of Presentation: 金沢市
  • Year and Date: 2014-10-04
• [Presentation] 糖尿病黄斑浮腫 (2014)
  • Author(s): 石橋達朗
  • Organizer: 第254回長野県眼科医会集談会
  • Place of Presentation: 松本市
  • Year and Date: 2014-09-14
  • Invited
• [Presentation] 糖尿病黄斑浮腫 (2014)
  • Author(s): 石橋達朗
  • Organizer: 第118回南大阪眼科研究会
  • Place of Presentation: 大阪市
  • Year and Date: 2014-08-16
  • Invited
• [Presentation] 糖尿病網膜症：最近の話題 (2014)
  • Author(s): 石橋達朗
  • Organizer: 第29回東京医科歯科大学眼科学教室同門会集談会
  • Place of Presentation: 東京都
  • Year and Date: 2014-07-21
  • Invited
• [Presentation] 糖尿病網膜症2014 (2014)
  • Author(s): 石橋達朗
  • Organizer: 第122回佐賀大学眼科臨床懇話会
  • Place of Presentation: 佐賀市
  • Year and Date: 2014-07-12
  • Invited
• [Presentation] 網膜色素変性に対する新しい治療法開発 (2014)
  • Author(s): 石橋達朗
  • Organizer: 第56回日本老年医学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡市
  • Year and Date: 2014-06-12
  • Invited
• [Presentation] 糖尿病網膜症：最近の話題 (2014)
  • Author(s): 石橋達朗
  • Organizer: 第18回北海道黄斑疾患研究会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2014-05-17
  • Invited
• [Presentation] Pathogenesis of Vascular Permeability in Diabetic Macular Edema. (2014)
  • Author(s): Ishibashi T
  • Organizer: AOI lecture
  • Place of Presentation: Tokyo
  • Year and Date: 2014-04-04
  • Invited