2015 Fiscal Year Annual Research Report
オプチニューリン機能異常を基盤としたＡＬＳの発症機序解明と新規治療候補薬の開発
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24300132
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
伊東 秀文 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (20250061)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河本 恭裕 京都大学, 医学研究科, 非常勤講師 (40335253)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | オプチニューリン / 筋萎縮性側索硬化症 / NF-κB / ゴルジ装置断片化 / 炎症性サイトカイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
われわれは平成26年度までの研究期間内にOPTNノックアウトマウスの作製に成功し、最長1年間観察したが、病的な行動異常や病理学的変化を呈さなかった。そのため、研究期間を1年間延長し、このモデルマウスの観察と解析を継続した。その結果、最長2年間観察したOPTNノックアウトマウスでは、病理学的に末梢神経にTDP-43が蓄積していることを世界で初めて確認した。OPTN変異ALS患者でもTDP-43の蓄積が観察されており、モデルマウスでも実証されたことから、このTDP-43蓄積にはOPTN変異が直接関与していることが示された。また、このモデルマウスとOPTN変異ALS患者ではTDP-43の蓄積部位に相違がみられたことから、OPTN変異によるTDP-43の蓄積は軸索遠位部から始まる可能性が示唆された。
また、新規OPTN変異FALS患者ではTDP-43に加えてタウ・αシヌクレインも蓄積していたことから、他の2例のOPTN変異FALS患者およびSALS患者においてタウおよびαシヌクレインの蓄積を検討した。その結果、SALS患者でのタウ蓄積は通常の加齢の範囲内で、αシヌクレインの有意な蓄積は観察されなかったが、OPTN変異FALS2例では、3例目より軽度ではあるが、病的なタウの蓄積が認められた。αシヌクレインの蓄積は確認されなかったが、これら2例では3例目より罹病期間が短かったためと考えられ、OPTN変異ALSは多タンパク蓄積病である可能性が示唆された。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] CUL2-mediated clearance of misfolded TDP-43 is paradoxically affected by VHL in oligodendrocytes in ALS.2016
Author(s)
Uchida T, Tamaki Y, Ayaki T, Shodai A, Kaji S, Morimura T, Banno Y, Nishitsuji K, Sakashita N, Maki T, Yamashita H, Ito H, Takahashi R, Urushitani M.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 6
Pages: 19118
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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