３－Ｄ浸潤性獲得と上皮形態形成制御を基盤とする腫瘍悪性化機構の研究

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24300329
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 松本 邦夫 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90201780)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 転移 / Met / 浸潤 / HGF / がん細胞 / MMP / エピジェネティクス / PRC

Research Abstract

良性腫瘍と悪性腫瘍の違いは、後者は高い浸潤性をもつことであり、がん転移は高い浸潤性と相関する。腫瘍細胞は3-D浸潤アッセイ系において非浸潤性細胞と自立的/潜在的浸潤性細胞に区別され、HGFは潜在的浸潤性細胞に対して浸潤を促す。本研究は、1)自立的浸潤能獲得に至る遺伝子制御機構、2) HGF-Met系を介した浸潤性獲得の動的制御、3) HGF-Met系を介したがん幹細胞性制御などを明らかにし、浸潤性からみた腫瘍悪性化の分子機構の理解につなげることを目的としている。
(1) ヒト悪性中皮腫細胞は、自立的3-D浸潤性を示すものと浸潤性をほとんど示さないものに分かれ、3-D浸潤性の獲得に、MMP-2遺伝子発現のOFF⇒ONが関与すること、MMP-2遺伝子発現はDNAやヒストンのメチル化を介したエピジェネチック制御が関与することを明らかにした。続いて、
(2) MMP-2を含む浸潤関連遺伝子セットの発現制御にPRC（Polycomb Repressor Complex）が関与すること、PRC複合体を構成するCBX分子のプロテアソームタンパク質分解異常による機能低下/破綻が、MMP-2を含む浸潤関連遺伝子の発現OFF→ONに関与することを明らかにした。
(3) 悪性黒色腫細胞において、細胞表面Met/HGF受容体の発現を解析した結果Met-lowとMet-high populationに分かれ、Met-low→Met-highへの階層的変化があること、両者の遺伝子発現から、Met-lowが幹細胞性を示す一方、Met-highへの変換が転移性獲得に関与することを明らかにした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

概ね当初の計画にそって研究が進められている。

Strategy for Future Research Activity

3-D浸潤性獲得に関与するメカニズムについて、引き続き研究を推進し、がん悪性化阻止に関与する標的分子の同定に迫ることを計画している。

Research Products

• [Journal Article] Triple inhibition of EGFR, Met, and VEGF suppresses regrowth of HGF-triggered, erlotinib-resistant lung cancer harboring an EGFR mutation. (2014)
  • Author(s): Nakade J, MS, Takeuchi S, Nakagawa T, Ishikawa D, MD, Sano T, PhD, Nanjo S, Yamada T, Ebi H, Zhao L, MD, Yasumoto K, Matsumoto K, Yonekura K, Yano S.
  • Journal Title: J Thorcic Oncol Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibitor of transforming growth factor-β potentiates fibroblast-dependent tumor cell invasion into collagen matrix by increasing secretion of hepatocyte growth factor from fibroblasts. (2014)
  • Author(s): Oyanagi J, Kojima N, Higashi S, Kikuchi K, Sakai K, Matsumoto K, Miyazaki K.
  • Journal Title: Exp Cell Res Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Met/HGF receptor activation is regulated by juxtamembrane Ser985 phosphorylation in hepatocytes. (2013)
  • Author(s): Nakayama M, Sakai K, Yamashita A, Nakamura T, Suzuki Y, Matsumoto K.
  • Journal Title: Cytokine Volume: 62 Pages: 446-452
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2013.04.006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] α-Lipoic acid-induced inhibition of proliferation and Met phosphorylation in human non-small cell lung cancer cells. (2013)
  • Author(s): Michikoshi H, Nakamura T, Sakai K, Suzuki Y, Adachi E, Matsugo S, Matsumoto K.
  • Journal Title: Cancer Lett Volume: 335 Pages: 472-478
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2013.03.008.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pharmacokinetic modeling of hepatocyte growth factor in experimental animals and humans. (2013)
  • Author(s): Sugiura T, Takahashi S, Sano K, Abe T, Fukuta K, Adachi K, Nakamura T, Matsumoto K, NakamichiN, Kato Y.
  • Journal Title: J Pharm Sci Volume: 102 Pages: 237-249
  • DOI: 10.1002/jps.23337.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HGF regulates VEGF expression via the c-Met receptor downstream pathways, PI3K/Akt, MAPK and STAT3, in CT26 murine cells. (2013)
  • Author(s): Matsumura A, Kubota T, Taiyoh H, Fujiwara H, Okamoto K, Ichikawa D, Shiozaki A, Komatsu S, Nakanishi M, Kuriu Y, Murayama Y, Ikoma H, Ochiai T, Kokuba Y, Nakamura T, Matsumoto K, Otsuji E.
  • Journal Title: J Oncol Volume: 42 Pages: 535-542
  • DOI: 10.3892/ijo.2012.1728.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Beneficial effect of a synthetic prostacyclin agonist, ONO-1301, in rat autoimmune myocarditis model. (2013)
  • Author(s): Hirata Y, Kurobe H, Uematsu E, Yagi S, Soeki T, Yamada H, Fukuda D, Shimabukuro M, Nakayama M, Matsumoto K, Sakai Y, Kitagawa T, Sata M.
  • Journal Title: Eur J Pharmacol Volume: 699 Pages: 81-87
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2012.11.045.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The novel PI3K-mTOR inhibitor, BEZ235, circumvents erlotinib- resistance of EGFR mutant lung cancer cells triggered by HGF. (2013)
  • Author(s): Sano T, Takeuchi S, Nakagawa T, Ishikawa D, Nanjo S, Yamada T, Nakamura T, Matsumoto K, Yano S.
  • Journal Title: Int J Cancer Volume: 133 Pages: 505-513
  • DOI: 10.1002/ijc.28034.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] mTOR inhibitors control the growth of EGFR mutant lung cancer even after acquiring resistance by HGF. (2013)
  • Author(s): Ishikawa D, Takeuchi S, Nakagawa T, Sano T, Nakade J, Nanjo S, Yamada T, Ebi H, Zhao L, Yasumoto K, Nakamura T, Matsumoto K, Kagamu H, Yoshizawa H, Yano S.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 8 Pages: e62104
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0062104.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interruption of the HGF paracrine loop by NK4, an HGF antagonist, reduces VEGF expression of CT26 cells. (2013)
  • Author(s): Kubota T, Matsumura A, Taiyoh H, Izumiya Y, Fujiwara H, Okamoto K, Ichikawa D, Shiozaki A, Komatsu S, Nakanishi M, Kuriu Y, Murayama Y, Ikoma H, Ochiai T, Nakamura T, Matsumoto K, Nakamura T, Otsuji E.
  • Journal Title: Oncol Report Volume: 30 Pages: 567-572
  • DOI: 10.3892/or.2013.2509.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oral administration of a novel long-acting prostacyclin agonist with thromboxane synthase inhibitory activity for pulmonary arterial hypertension. (2013)
  • Author(s): Nakamura A, Nagaya N, Obata H, Sakai K, Sakai Y, Yoshikawa M, Hamada K, Matsumoto K, Kimura H.
  • Journal Title: Circulation J Volume: 77 Pages: 2127-2133
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular targeting of hepatocyte growth factor by an antagonist, NK4, in the treatment of rheumatoid arthritis. (2013)
  • Author(s): Tsunemi S, Iwasaki T, Kitano S, Matsumoto K, Takagi-Kimura M, Kubo S, Tamaoki T, Sano H.
  • Journal Title: Arthritis Res Ther Volume: 15 Pages: R75
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lower gefitinib dose led to earlier resistance acquisition before emergence of T790M mutation in EGFR mutated lung cancer model. (2013)
  • Author(s): Hayakawa H, Ichihara E, Ninomiya T, Takata S, Ohashi K, Masayuki Yasugi, Sakai K, Matsumoto K, Takigawa N, Tanimoto M, Kiura K.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 104 Pages: 1440-1446
  • DOI: 10.1111/cas.12284.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Suppression of fibrogenic gene expression and liver fibrosis using a synthetic prostacyclin agonist. (2013)
  • Author(s): Xu Q, Sakai K, Nakayama M, Suzuki Y, Tambo C, Sakai Y, Matsumoto K.
  • Journal Title: Biomed Res Volume: 34 Pages: 241-250
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel long-acting prostacyclin agonist (ONO-1301) with an angiogenic effect: promoting synthesis of hepatocyte growth factor and increasing cyclic AMP concentration via IP receptor signaling. (2013)
  • Author(s): Uchida T, Hazekawa M, Yoshida M, Matsumoto K, Sakai Y.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci Volume: 123 Pages: 392-401
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Paracrine activation of MET promotes peritoneal carcinomatosis in scirrhous gastric cancer. (2013)
  • Author(s): Zhao L, Yasumoto K, Kawashima A, Nakagawa T, Takeuchi S, Yamada T, Matsumoto K, Yonekura K, Yoshie O, Yano S.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 104 Pages: 1640-1646
  • DOI: 10.1111/cas.12301.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ability of the Met kinase inhibitor crizotinib and new generation EGFR inhibitors to overcome resistance to EGFR inhibitors. (2013)
  • Author(s): Nanjo S, Yamada T, Nishihara H, Takeuchi S, Sano T, Nakagawa T, Ishikawa D, Zhao L, Ebi H, Yasumoto K, Matsumoto K, Yano S.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 8 Pages: e84700
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0084700.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] リポ酸によるヒト肺がん細胞増殖抑制機構の解析.
  • Author(s): 松郷誠一、道越洸充、中村隆弘、酒井克也、松本邦夫
  • Organizer: 第8回α―リポ酸研究会
  • Place of Presentation: 富山国際会議場（富山県）
• [Presentation] Kremenによる肺がん細胞におけるWnt/β-cateninシグナルの調節.
  • Author(s): 中村隆弘、酒井克也、足立恵理、松本邦夫
  • Organizer: 第72回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [Presentation] がん悪性化におけるポリコーム群クロモボックスタンパク質の機能.
  • Author(s): 酒井克也、鈴木健之、矢野聖二、高橋智聡、松本邦夫
  • Organizer: 第72回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [Presentation] TGF-β阻害剤はin vitroにおいて線維芽細胞のHGF産生の亢進を介してがん細胞の浸潤を促進する.
  • Author(s): 小柳潤、東昌市、菊地慶司、酒井克也、松本邦夫、宮崎香
  • Organizer: 第72回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [Presentation] c-Metのダウンレギュレーションを伴わない新規PGI2アゴニスト反復投与の血管新生作用.
  • Author(s): 櫨川舞、松本邦夫、酒井芳紀、原口珠実、吉田都、内田享弘
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本（熊本県）
• [Book] “HGF-Met系を標的とするがん創薬の意義と開発”、「次世代がん戦略研究update がん基盤生物学 －革新的シーズ育成に向けて－」 (2013)
  • Author(s): 足立恵理、酒井克也、木下富誉、松本邦夫
  • Total Pages: 336 (118-125)
  • Publisher: 南山堂
• [Book] “Met/HGF受容体の制御”、「細胞膜受容体」（生体の科学） (2013)
  • Author(s): 酒井克也、松本邦夫
  • Total Pages: 522 (496-497)
  • Publisher: 医学書院