2014 Fiscal Year Annual Research Report
３－Ｄ浸潤性獲得と上皮形態形成制御を基盤とする腫瘍悪性化機構の研究
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24300329
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
松本 邦夫 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90201780)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 転移 / Met / 浸潤 / HGF / がん細胞 / 細胞増殖因子 / エピジェネティクス / PRC |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、1)浸潤能獲得に至る遺伝子制御機構、2) HGF-Met系を介した浸潤性獲得の動的制御、3) 新規HGF-Met制御分子（人工HGF）の創製を目的とした。
(1)ヒト悪性中皮腫細胞は、自立的3-D浸潤性を示すものと浸潤性をほとんど示さないものに分かれ、3-D浸潤性の獲得に、MMP-2遺伝子発現のOFF⇒ONが関与すること、MMP-2遺伝子発現はDNAやヒストンのメチル化を介したエピジェネチック制御が関与することを明らかにした。続いて、MMP-2を含む浸潤関連遺伝子の発現制御にPRC複合体が関与すること、PRC複合体を構成分子CBXのプロテアソームタンパク質分解異常による機能低下/破綻が、MMP-2を含む浸潤関連遺伝子の発現OFF→ONに関与することを明らかにした。
(2)悪性黒色腫細胞において、細胞表面Met/HGF受容体の発現を解析した結果Met-lowとMet-high populationに分かれ、両者の遺伝子発現プロフィールなどから、Met-lowが幹細胞性、細胞傷害性抗がん剤に対する耐性、より高い造腫瘍性を示す一方、Met-highは肺への高転移性を示すこと、Met-low→Met-highへの階層的変化があることなどを明らかにした。Met-low→Met-highへのcell autonomousな発現変化が抗がん剤薬剤耐性や転移性制御に関与すると考えられた。
(3)RaPID法によってMet/HGF受容体に高親和性に結合する環状ペプチドが複数取得され、これらペプチドを架橋したペプチドについて、Met受容体活性化能や生物活性をHGFとの比較において解析した。その結果、これらペプチドはHGFと同等の生物活性を発揮することが明らかになった。以上より、化学合成可能な人工HGF/Metアゴニストの創製に成功した。本研究は菅裕明ら（東京大学）との共同研究である。人工サイトカイン/細胞増殖因子を創製できる普遍的技術を確立することができた。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Triple inhibition of EGFR, Met, and VEGF suppresses regrowth of HGF-triggered, erlotinib-resistant lung cancer harboring an EGFR mutation.2014
Author(s)
Nakade J, Takeuchi S, Nakagawa T, Ishikawa D, Sano T, Nanjo S, Yamada T, Ebi H, Zhao L, Yasumoto K, Matsumoto K, Yonekura K, Yano S.
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Journal Title
Journal of Thoracic Oncology
Volume: 9
Pages: 775-783
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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