小動物の悪性腫瘍における癌遺伝子依存性の解析と分子標的療法の基盤構築

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24380173
• Research Institution: Nippon Veterinary and Life Science University
• Principal Investigator: 盆子原 誠 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 准教授 (50343611)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 富張 瑞樹 帯広畜産大学, 畜産学部, 講師 (00552754) ; 近江 俊徳 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 教授 (40296091) ; 田崎 弘之 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 教授 (80231405)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 犬 / 組織球性肉腫 / Oncogene addiction / キナーゼ / ダサチニブ

Outline of Annual Research Achievements

これまでの研究から犬の組織球性肉腫細胞はJNK経路のキナーゼを介した14-3-3 protein gammaの恒常的なリン酸化に強く依存して増殖していることが示された。さらに、ダサチニブはJNK経路のキナーゼに作用し14-3-3 protein gammaの恒常的なリン酸化を抑制することで犬の組織球性肉腫細胞の増殖を抑制することが示された。これらのことから、ダサチニブは犬の組織球性肉腫に対する新たな治療薬となることが示唆された。一方、in vitroで培養した腫瘍細胞と異なり、in vivoで形成された腫瘍は微小環境の作用により薬物の影響を受けにくくなることがある。従ってin vitroで示された腫瘍細胞に対するダサチニブの効果が、in vivoにおいて必ずしも再現されるわけではない。ダサチニブの臨床応用を考慮する上で、ダサチニブがin vivoにおいてもHS細胞に対して増殖抑制効果を示すか否かを検討する必要がある。そこで平成26年度は、14-3-3 protein gammaが恒常的にリン酸化しているCHS-1細胞を用いて犬HS移植マウスモデルを作製し、ダサチニブの効果を検討した。その結果、ダサチニブはin vivoにおいてCHS-1細胞に対して増殖抑制効果を示すことが明らかとなった。ダサチニブ投与群の腫瘤組織では、コントロール群の腫瘤組織に比べて有糸分裂指数およびKi-67指数が有意に低く、アポトーシス指数が有意に高かったことから、ダサチニブによる移植腫瘍の増殖抑制は細胞分裂の抑制と細胞死の促進により引き起こされたと考えられた。今回の結果から、ダサチニブはCHS-1細胞に対してin vivoで増殖抑制効果を示すことが明らかとなり、HS症例において腫瘍細胞の14-3-3 protein gammaが恒常的にリン酸化している場合には、ダサチニブの効果が期待できると考えられた。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Molecular changes associated with the development of resistance to imatinib in an imatinib-sensitive canine neoplastic mast cell line carrying a KIT c.1523A>T mutation (2015)
  • Author(s): Kobayashi M, Kuroki S, Tanaka Y, Moriya Y, Kozutumi Y, Uehara Y, Ono K, Tamura K, Washizu T, Bonkobara M.
  • Journal Title: Eur J Haematol. Volume: In press Pages: In press
  • DOI: doi: 10.1111/ejh.12526.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Dysregulation of tyrosine kinases and use of imatinib in small animal practice (2015)
  • Author(s): Bonkobara M.
  • Journal Title: Vet J. Volume: In press Pages: In press
  • DOI: doi: 10.1016/j.tvjl.2014.12.015.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Molecular cloning and gene expression of canine apoptosis inhibitor of macrophage (2014)
  • Author(s): Tomura S, Uchida M, Yonezawa T, Kobayashi M, Bonkobara M, Arai S, Miyazaki T, Tamahara S, Matsuki N.
  • Journal Title: J Vet Med Sci. Volume: 76 Pages: 1641-1645
  • DOI: doi: 10.1292/jvms.14-0166.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The genetic association study between polymorphisms in uncoupling protein 2 and uncoupling protein 3 and metabolic data in dogs. (2014)
  • Author(s): Udagawa C, Tada N, Asano J, Ishioka K, Ochiai K, Bonkobara M, Tsuchida S, Omi T.
  • Journal Title: BMC Res Notes. Volume: 7 Pages: 904
  • DOI: doi: 10.1186/1756-0500-7-904.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Decreased gene expressions of insulin signal molecules in canine hyperadrenocorticism. (2014)
  • Author(s): Nozawa S, Oda H, Akiyama R, Ueda K, Saeki K, Shono S, Maruyama N, Murata A, Tazaki H, Mori A, Momota Y, Azakami D, Sako T, Ishioka K.
  • Journal Title: J Vet Med Sci. Volume: 76 Pages: 1177-1182
  • DOI: doi.org/10.1292/jvms.14-0033.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The silicon concentration in cat urine and its relationship with other elements. (2014)
  • Author(s): Takahashi F, Mochizuki M, Yogo T, Ishioka K, Yumoto N, Sako T, Ueda F, Tagawa M, Tazaki H.
  • Journal Title: J Vet Med Sci. Volume: 76 Pages: 569-572
  • DOI: doi.org/10.1292/jvms.13-0356.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Low blood cell counts in wild Japanese monkeys after the Fukushima Daiichi nuclear disaster. (2014)
  • Author(s): Ochiai K, Hayama S, Nakiri S, Nakanishi S, Ishii N, Uno T, Kato T, Konno F, Kawamoto Y, Tsuchida S, Omi T.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 4 Pages: 5793
  • DOI: doi: 10.1038/srep05793.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 獣医療における分子標的薬の将来展望 (2015)
  • Author(s): 盆子原誠
  • Organizer: 獣医内科アカデミー
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2015-02-20 – 2015-02-20
  • Invited
• [Remarks] 日本獣医生命科学大学 科学研究費補助金
  • URL: http://www.nvlu.ac.jp/research/005.html/