新規ホスホリパーゼ分子群の機能的脱オーファン化

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24390021
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 村上 誠 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 参事研究員 (60276607)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 酵素 / 脂質 / 生体分子 / 遺伝子 / 細胞・組織 / 遺伝子改変マウス / リピドミクス / 病態

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、機能未知のオーファンPLA2アイソザイムの機能を解明することを目的とした。
(1) sPLA2-IIEは肥満の脂肪細胞に発現誘導されるMetabolic sPLA2である。欠損マウスの解析から、sPLA2-IIEはリポタンパク質の微量リン脂質であるPE、PSを加水分解することにより，結果的にリポタンパク質の脂質運搬能を増加させ、脂肪組織や肝臓への脂肪蓄積を促進する働きがあることを明らかにした（Cell Metab 2014）。また、sPLA2-IIEは皮膚（特に毛包）に高発現しており、欠損マウスは皮膚に異常があることを確認した。
(2) sPLA2-XIIA欠損マウスでは(i)接触性皮膚炎（Th1応答）、(ii)アレルギー性皮膚炎（Th2応答）、(iii)関節炎（Th17応答）が全て改善した。更に(ii)に関して、本欠損マウスではマスト細胞依存性受動皮膚アナフィラキシー反応が部分的に低下した。しかしながら、培養マスト細胞はsPLA2-XIIA欠損の影響を受けず、本酵素はマスト細胞と局所環境の相互作用に影響を与えている可能性を予想している。
(3)新規iPLA2であるPNPLA7はリゾホスファチジルコリンをグリセロホスホコリンに代謝するリゾホスホリパーゼであり、欠損マウスはコリン欠乏症と酷似した脂肪肝・脂肪萎縮の表現型を示す。メタボローム解析から、本酵素は肝臓における内因性GPCとその下流のコリンの動員に必須であることが判明した。
(4) 表皮特異的な新規iPLA2であるPNPLA1の欠損マウスは重篤な皮膚バリア異常を来し、生後１日以内に経皮的な脱水症状を起こして死亡した。皮膚特異的PNPLA1欠損マウスも類似の表現型を示した。皮膚の脂質解析の結果、本酵素は皮膚バリアに必須であるアシルセラミドの生合成に関わることが明らかとなった。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Secreted phospholipase A2s and mast cells. (2015)
  • Author(s): Murakami, M., and Taketomi, Y.
  • Journal Title: Allergology Int. Volume: 64 Pages: 4-10
  • DOI: 10.1016/j.alit.2014.07.005
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Calpastatin counteracts pathological angiogenesis by inhibiting suppressor of cytokine signaling 3 degradation in vascular endothelial cells. (2015)
  • Author(s): Miyazaki, T., Taketomi, Y., Saito, Y., Hosono, T., Lei, X.F., Kim-Kaneyama, J.R., Arata, S., Takahashi, H., Murakami, M., and Miyazaki, A.
  • Journal Title: Circ. Res. Volume: 116 Pages: 1170-1181
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.305363
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A new era of secreted phospholipase A2. (2015)
  • Author(s): Murakami, M., Sato, H., Miki, Y., Yamamoto, K., and Taketomi, Y.
  • Journal Title: J. Lipid Res. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: pii: jlr.R058123
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The adipocyte-inducible secreted phospholipases PLA2G5 and PLA2G2E play distinct roles in obesity. (2014)
  • Author(s): Sato, H., Taketomi, Y., Ushida, A., Isogai, Y., Kojima, T., Hirabayashi, T., Miki, Y., Yamamoto, K., Nishito, Y., Kobayashi, T., Ikeda, K., Taguchi, R., Hara, S., Ida, S., Miyamoto, Y., Watanabe, M., Baba, H., Miyata, K., Oike, Y., Gelb, M.H., and Murakami, M.
  • Journal Title: Cell Metab. Volume: 20 Pages: 119-132
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2014.05.002
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Group VIB calcium-independent phospholipase A2 (iPLA2γ) regulates platelet activation, hemostasis and thrombosis in mice. (2014)
  • Author(s): Yoda, E., Rai, K., Ogawa, M., Takakura, Y., Kuwata, H., Suzuki, H., Nakatani, Y., Murakami, M., and Hara, S.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e109409
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0109409
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Emerging roles of secreted phospholipase A2 enzymes: the 3rd edition. (2014)
  • Author(s): Murakami, M., Taketomi, Y., Miki, Y., Sato, H., Yamamoto, K., and Lambeau, G.
  • Journal Title: Biochimie Volume: 107PA Pages: 105-113
  • DOI: 10.1016/j.biochi.2014.09.003
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] IID型分泌性ホスホリパーゼA2 は乾癬を抑制する (2015)
  • Author(s): 三木寿美、山本圭、村上誠
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [Presentation] メタボリックシンドロームにおけるsPLA2受容体の機能 (2015)
  • Author(s): 池田さや、佐藤弘泰、武富芳隆、田中弘文、村上誠
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [Presentation] New insights into PLA2s from outside and inside. (2015)
  • Author(s): Murakami, M.
  • Organizer: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-02-10 – 2015-02-12
  • Invited
• [Presentation] Group X sPLA2 protects from colitis by mobilizing ω3 polyunsaturated fatty acid metabolites. (2015)
  • Author(s): Remi Murase, Yoshitaka Taketomi, Hiroyasu Sato, Kei Yamamoto, Toshinori Yamamoto, and Makoto Murakami.
  • Organizer: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [Presentation] Adipocyte-inducible group V and IIE sPLA2s play distinct roles in metabolic disorders. (2015)
  • Author(s): Hiroyasu Sato, Yoshitaka Taketomi, Kei Yamamoto, Shuntaro Hara, Keishi Miyata, Yuichi Oike, Michael H. Gelb, and Makoto Murakami.
  • Organizer: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [Presentation] Deficiency of group III sPLA2 protects from metabolic disorders. (2015)
  • Author(s): Hiroyasu Sato, Yoshitaka Taketomi, Kei Yamamoto, Shuntaro Hara, and Makoto Murakami.
  • Organizer: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [Presentation] Deficiency of group III sPLA2 protects from atherosclerosis. (2015)
  • Author(s): Yoshitaka Taketomi, Takuro Miyazaki, Hiroyasu Sato, and Makoto Murakami.
  • Organizer: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [Presentation] Group III sPLA2 facilitates mast cell maturation and anaphylaxis. (2015)
  • Author(s): Yoshitaka Taketomi, Noriko Ueno, Hiroyasu Sato, Kei Yamamoto, and Makoto Murakami.
  • Organizer: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [Presentation] Skin abnormalities in group III sPLA2-deficient mice. (2015)
  • Author(s): Yuki Endo, Yoshitaka Taketomi, Kei Yamamoto, Tetsuyuki Kobayashi, and Makoto Murakami.
  • Organizer: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [Presentation] Group IID sPLA2 resolves psoriasis by driving pro-resolving lipid mediators. (2015)
  • Author(s): Yoshimi Miki, Kei Yamamoto, and Makoto Murakami.
  • Organizer: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [Presentation] Group IIF sPLA2 promotes skin carcinogenesis. (2015)
  • Author(s): Kei Yamamoto, Yoshimi Miki, Mariko Sato, and Makoto Murakami.
  • Organizer: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [Presentation] A unique lipid pathway driven by group IIF sPLA2 undelies epidermal-hyperplasic disorders. (2015)
  • Author(s): Kei Yamamoto, Yoshimi Miki, Yoshitaka Taketomi, Naotomo Kambe, Kenji Kabashima, Gérard Lambeau, Michael H. Gelb, and Makoto Murakami.
  • Organizer: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [Presentation] Impaired skin barrier function in PNPLA1-deficient mice. (2015)
  • Author(s): Tatsuki Anjo, Tetsuya Hirabayashi, Kohei Yokoyama, Kei Yamamoto, Ayano Naoe, Hisashi Tsujimura, Junko Ishikawa, Agustí Muñoz-Garcia, Alan R. Brash, and Makoto Murakami.
  • Organizer: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [Presentation] Phosphatidylethanolamine dynamics in osteoclast fusion. (2015)
  • Author(s): Atsushi Irie, Kei Yamamoto, and Makoto Murakami.
  • Organizer: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [Presentation] The role of type II PAF-AH in IgE-mediated mast cell activation. (2015)
  • Author(s): Nozomu Kono, Yuta Shimanaka, Yoshitaka Taketomi, Makoto Murakami, and Hiroyuki Arai.
  • Organizer: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [Presentation] Analysis of two major intracellular PLA2 in mast cells reveals crucial contribution of cPLA2α, not iPLA2β, to lipid mobilization in proximal mast cells and distal fibroblasts. (2015)
  • Author(s): Noriko Ueno, Yoshitaka Taketomi, Kei Yamamoto, Tetsuya Hirabayashi, Hiroki Nakanishi, and Makoto Murakami.
  • Organizer: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [Presentation] 炎症性腸疾患における分泌性ホスホリパーゼA2の役割 (2014)
  • Author(s): 村瀬礼美、武富芳隆、佐藤弘泰. 山本圭、山元俊憲、村上誠.
  • Organizer: 第87回日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場（京都府京都市）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] V型分泌性ホスホリパーゼA2は「Th2/M2-prone sPLA2」である (2014)
  • Author(s): 佐藤弘泰、武富芳隆、池田さや、村上誠.
  • Organizer: 第87回日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場（京都府京都市）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] アルケニル型リゾホスファチジルエタノールアミンはIIF型sPLA2依存的な表皮肥厚性疾患のバイオマーカーである (2014)
  • Author(s): 山本圭、三木寿美、村上誠.
  • Organizer: 第87回日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場（京都府京都市）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] 皮膚バリア形成に関わる新規脂質代謝酵素PNPLA1 (2014)
  • Author(s): 安城樹、平林哲也、村上誠.
  • Organizer: 第87回日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場（京都府京都市）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] ホスホリパーゼA2を起点とした脂質免疫制御と疾患 (2014)
  • Author(s): 武富芳隆、村上誠.
  • Organizer: 第87回日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場（京都府京都市）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • Invited
• [Presentation] プロスタグランジンE2合成系酵素の発現抑制効果を有する自然薯の抗炎症・抗腫瘍効果 (2014)
  • Author(s): 津嘉山泉、武田泰典、目賀拓斗、戸田圭祐、中谷嘉那子、田中充樹、荒川俊哉、山本圭、村上誠、川上祐生、高橋吉孝、山本登志子.
  • Organizer: 第87回日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場（京都府京都市）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] Ⅲ型分泌性ホスホリパーゼA2の欠損はメタボリックシンドロームを改善する (2014)
  • Author(s): 佐藤弘泰、武富芳隆、山本圭、原俊太郎、村上誠.
  • Organizer: 第35回日本炎症再生医学会
  • Place of Presentation: 万国津梁館（沖縄県名護市）
  • Year and Date: 2014-07-01 – 2014-07-04
• [Presentation] 皮膚バリア機能における新規脂質代謝酵素PNPLA1の役割 (2014)
  • Author(s): 安城樹、平林哲也、山本圭、村上誠.
  • Organizer: 第56回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: 近畿大学（大阪府東大阪市）
  • Year and Date: 2014-06-06 – 2014-06-07
• [Presentation] 炎症性腸疾患における分泌性ホスホリパーゼA2の機能解析 (2014)
  • Author(s): 村瀬礼美、武富芳隆、山本圭、山元俊憲、村上誠.
  • Organizer: 第56回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: 近畿大学（大阪府東大阪市）
  • Year and Date: 2014-06-06 – 2014-06-07
• [Remarks] 脂肪細胞から分泌されるリン脂質分解酵素PLA2G5とPLA2G2Eは肥満において異なる役割を担う
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/8936#more-8936
• [Remarks] 脂肪細胞から分泌される脂質代謝酵素による肥満の新しい調節機構の発見
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/topics/2014/0606.html
• [Remarks] 脂肪細胞から分泌される脂質代謝酵素による肥満の新しい調節機構の発見
  • URL: http://www.jst.go.jp/pr/announce/20140606/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 皮膚バリア機能促進剤のスクリーニング方法 (2014)
  • Inventor(s): 村上誠、平林哲也
  • Industrial Property Rights Holder: 村上誠、平林哲也
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2014-116066
  • Filing Date: 2014-06-04