2012 Fiscal Year Annual Research Report
RNA創薬を目指す実用的RNA分子の創製と核酸オリゴマーのPETプローブ化
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24390025
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
北出 幸夫 岐阜大学, 工学部, 教授 (20137061)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | RNA創薬 / オリゴヌクレオチド / クリック反応 / ラベル標識化 / 薬物動態 / PETプローブ / バイオイメージング / ドラッグデリバリー |
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| Research Abstract |
初年度であるH24年度は、(1)エチニル基を有する最も単純なβ-C-ヌクレオシドである、1-Deoxy-1-ethynyl-β-D-ribofuranoseの新規立体選択的合成法の確立及び、この化合物を用いたCuAAC (copper-catalyzed alkyne-azide cycloaddition)反応と、(2)エチニルベンゼン置換型グリコールアナログの合成及びこの化合物を導入した核酸オリゴヌクレオチドの合成及び評価、の2つを重点的に行った。以下、詳細を2項に分けて記載する。
(1)1-Deoxy-1-ethynyl-β-D-ribofuranoseは、アジド化合物とのCuAAC反応による核酸オリゴマーの陽電子放出断層画像撮影法(Positron Emission Tomography ; PET)への応用のほか、新たなC-ヌクレオシド構築におけるビルディングブロックとしての利用が期待できるものである。この化合物の新規立体選択的合成法の確立に至った。また申請者らは既に核酸オリゴヌクレオチドのPETラベル化に適応可能な、リン酸緩衝液中、配位子非存在下でのCuAAC反応条件を確立しており、同条件下、
1-Deoxy-1-ethyny1-β-D-ribofuranoseと4-fluorobenzylazideとの環化付加反応に成功した。
(2)エチニルベンゼン置換型グリコールユニットは、申請者らが以前に開発したエチニルベンゼン骨格アナログを核酸オリゴマーに導入した場合、天然型核酸とは安定な二本鎖を形成しないことが示唆されたため、オリゴヌクレオチドの糖部5'-3'位にある2つの酸素の原子間距離が天然型核酸により近くなるように新たに設計したものである。この化合物の新規合成ルートを確立した。さらに、核酸オリゴマーの内部や末端へ導入し、4-fluorobenzylazideを用いて上述のCuAAC反応を行った。その結果オリゴヌクレオチド内部、末端どちらへ導入した場合でも、エチニルベンゼン骨格を導入したものと比較し15～22%、環化付加反応の収率向上が確認された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
(1)エチニル基を有する最も単純なβ-C-ヌクレオシドである、1-Deoxy-1-ethynyl-β-D-ribofuranoseの新規立体選択的合成法の確立及び、この化合物を用いたCuAAC(copper-catalyzed alkyne-azide cycloaddition)反応の実施、(2)エチニルベンゼン置換型グリコールアナログの合成及びこの化合物を導入した核酸オリゴヌクレオチドの合成及びその機能評価などに成功し、研究は概ね順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
H24年度はクリック反応の標的アジド化合物として4-fluorobenzylazideのみしか検討していないため、今後はより実用化を見据えた他のアジド化合物でも検討を進めたい。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
H24年度は末端修飾用化合物の開発を中心に実施し、核酸オリゴマーへの展開も行ったが、予備的検討に止った。
次年度は高価なRNAアミダイト(オリゴマー合成試薬)等を多量に購入し、高機能性.,オリゴマーの開発を図る予定である。
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