出生コーホートを用いた７歳児のアトピー性皮膚炎に関する環境要因と遺伝要因の解明

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24390152
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 荒木 敦子 北海道大学, 環境健康科学研究教育センター, 特任講師 (00619885)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 乃村 俊史 北海道大学, 大学病院, 助教 (50399911) ; 岸 玲子 北海道大学, 環境健康科学研究教育センター, 特任教授 (80112449) ; 清水 宏 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00146672) ; 多島 秀司 北海道大学, 環境健康科学研究教育センター, 学術研究員 (10619886)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 環境 / アレルギー・喘息 / アトピー性皮膚炎 / 衛生 / 遺伝子

Research Abstract

近年、小児におけるアトピー性皮膚炎の有病率増加、および寛解の減少が指摘されている。そこで、本研究では出生コーホート「環境と子どもの健康に関する北海道スタディ」の7歳児童を対象に、アトピー性皮膚炎の環境要因として自宅環境中のダニアレルゲンや合成化学物質曝露、遺伝的素因としてフィラグリン遺伝子の変異、さらに遺伝的素因と環境曝露との複合要因について明らかにすることを目的とする。
平成25年度は、7歳に達した対象者1693人にアトピー性皮膚炎を含むアレルギーに関する調査票を配付し、995人から回収した。さらに、環境調査に協力すると回答が得られた540人に、郵送法にて自宅ダストと児童の尿採取キットを順次送付し、413名から回収した。
アトピー性皮膚炎の評価は、世界的に用いられるISAAC（International Study of Asthma and Allergies in Childhood）調査票を用いて評価したところ、有病割合は20%だった。
平成25年度までに収集したダスト975検体についてELISA法を用いてダニアレルゲンDer f1およびDer p1を分析したところ、Der f1は検出率96.5%で中央値（25%-75%値）は1.39（0.49-4.05）μg/g fine dust、Der p1 は検出率36.1%で75%値0.37μg/g fine dustだった。アトピー性皮膚炎の有無とダニアレルゲン量に関連はなかった。また、539人の臍帯血中DNAを抽出し、FLG変異6カ所（321delA、Q1701X、S2554X、S2889X、S3296X、K4022X）をシークエンス解析した。この結果、変異カ所は60カ所、2名は2カ所の変異をヘテロで有しており、変異の保有者は56人（保有率は10.4％）だった。最も変異の保有が多かった部位はS2889X、次いでK4022Xだった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成25年度は、平成24年度との総計で3000件の7歳児のアレルギーに関する調査票を収集し、自宅ダスト1200サンプルを回収することができた。ダストと併せて、7歳時の自宅環境、特にこれまでに喘息やアトピー性皮膚炎との関連が指摘されてきた床材、ペットの有無、ダンプネス（カビの生育、カビ臭、結露、水漏れ）、暖房燃料や排気の有無などについて調査票を用いて回答を得ている。平成26年度には、得られたデータの入力、データクリーニング、データの連結を実施し、統計解析に用いることができるようにする。これまでに、合計1050人のFLG変異を解析した。調査は順調に進展しており、FLG遺伝子およびダニアレルゲンのデータを用いて統計解析を実施し、環境と遺伝子の関連について論文を執筆する。また、交絡調整として解析に必要な母親の妊娠中の化学物質曝露、食生活、喫煙・飲酒の調査は既に実施済みであり、データが保存されている。特に、喫煙については、母親の妊娠中喫煙曝露として血中コチニン濃度に加えて7歳児の尿中のコチニン濃度も分析しているため、これらバイオマーカーによる喫煙曝露の評価が可能である。近年、むしろ喘息のリスクである可能性が指摘されている妊娠中の葉酸過剰摂取についても、妊娠中の葉酸値が測定済みであり、これらのデータはすぐに利用が可能となっている。
加えて、平成26年度には、引き続き1700人程の7歳児にアレルギーに関する調査票を発送する。従って、これまでの回収率から、アレルギー有病については1000人程のデータを回収し、450程度のダストサンプルを収集できる見込みである。まだ分析が終了していない52検体のダストと併せて500検体のダニアレルゲン量を分析し、アトピー性皮膚炎の有病およびFLG変異の有無と曝露との関連を解析する予定である。

Strategy for Future Research Activity

収集したダストサンプル1200検体のうち、50検体程のダニアレルゲンの分析が未実施である。平成26年度には引き続き450検体のダストサンプルを収集予定であるため、併せて500検体のダニアレルゲンの分析を実施する。FLG遺伝子の解析を行った1066のうち、アトピー性皮膚炎の有病率20％から、ケースは210人程度であると予測できる。平成24-25年度に解析した結果、FLG変異の保有者は合計1066人中100人で保有率は9.4％であった。今年度は、FLG変異の保有とISAAC調査票を用いたアトピー性皮膚炎有病の一致率を確認する。加えて、FLG変異の有無で層別化して、生後7歳になるまでのアレルギー既往の変化について検討し、FLG変異の有無によるアトピー性皮膚炎の発症、持続あるいは寛解の自然史を解明する。さらに、アトピー性皮膚炎有病に与える環境要因として、皮膚のバリア機構であるFLG変異を有する群では、より少ないアレルゲン量でも症状を呈するかを明らかにする。ダニアレルゲンに加えて、本対象集団では、プラスチックの可塑剤由来でアレルギーのアジュバント作用が懸念されているフタル酸エステル類やリン系難燃剤濃度を別途分析している。そこで、これら環境化学物質曝露とFLGの変異の有無によるアトピー性皮膚炎との関連において介在要因となっているか、具体的には、より低濃度での発症の有無を明らかにする。本研究で交絡要因として用いる喫煙曝露については、母体血中コチニン濃度に加えて7歳児の尿中のコチニン濃度も分析しており、胎児期および7歳時の喫煙曝露をバイオマーカーを用いて評価することが可能である。また、親のアレルギー既往、7歳時の住宅環境として住宅構造、床材、壁材、ダンプネス等を用いる。最終的に、児童のアトピー性皮膚炎へのFLG遺伝子要因と環境要因を包括的に解析し、明らかにする。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

平成25年度に予定をしていたダニアレルゲンの分析について、収集したダストサンプル1200検体のうち100検体程が実施出来なかったため。
前年度に実施が出来なかった100検体程と、今年度に収集予定の400検体程の合わせて500検体程のダニアレルゲンの分析を実施する。

Research Products

• [Journal Article] Loss-of-function mutations in the gene encoding filaggrin underlie a Japanese family with food-dependent exercise-induced anaphylaxis (2015)
  • Author(s): Mizuno O, Nomura T, Ohguchi Y, Suzuki S, Nomura Y, Hamade Y, Hoshina D, Sandilands A, Akiyama M, McLean WH, Abe R, Shimizu H.
  • Journal Title: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology Volume: 29(4) Pages: 805-808
  • DOI: 10.1111/jdv.12441
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Phosphorus flame retardants in indoor dust and their relation to asthma and allergies of inhabitants (2014)
  • Author(s): Atsuko Araki, Ikue Saito, Ayako Kanazawa, Kanehisa Morimoto, Kunio Nakayama, Eiji Shibata, Masatoshi Tanaka, Tomoko Takigawa, Takesumi Yoshimura, Hisao Chikara, Yasuaki Saijo, Reiko Kishi
  • Journal Title: Indoor Air Volume: 24 Pages: 3-15
  • DOI: 10.1111/ina.12054
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Associations of phthalate concentrations in floor dust and multi-surface dust with the interior materials in Japanese dwellings (2014)
  • Author(s): Yu Ait Bamai, Atsuko Araki, Toshio Kawai, Tazuru Tsuboi, Ikue Saito, Eiji Yoshioka, Ayako Kanazawa, Shuji Tajima, Cong Shi, Akiko Tamakoshi, Reiko Kishi
  • Journal Title: Science of the Total Environment Volume: 468-469 Pages: 147-157
  • DOI: 10.1016/j.scitotenv.2013.07.107
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Exposure to house dust phthalates in relation to asthma and allergies in both children and adults (2014)
  • Author(s): Yu Ait Bamai, Eiji Shibata, Ikue Saito, Atsuko Araki, Ayako Kanazawa, Kanehisa Morimoto, Kunio Nakayama, Masatoshi Tanaka, Tomoko Takigawa, Takesumi Yoshimura, Hisao Chikara, Yasuaki Saijo, Reiko Kishi
  • Journal Title: Science of the Total Environment Volume: 485-486 Pages: 153-163
  • DOI: 10.1016/j.scitotenv.2014.03.059
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Detection and intake assessment of organophosphate flame retardants in house dust in Japanese dwellings (2014)
  • Author(s): Tajima S., Araki A., Kawai T., Tsuboi T., Ait Bamai Y., Yoshioka E., Kanazawa A., Cong S., Kishi R.
  • Journal Title: Sci Total Environ Volume: 478C Pages: 190-199
  • DOI: 10.1016/j.scitotenv.2013.12.121
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of Mechanical Ventilation and Flue Use in Heaters With Asthma Symptoms in Japanese Schoolchildren: A Cross-Sectional Study in Sapporo (2014)
  • Author(s): Cong S., Araki A., Ukawa S., Ait Bamai Y., Tajima S., Kanazawa A., Yuasa M., Tamakoshi A., Kishi R.
  • Journal Title: J Epidemiol Volume: 24 Pages: 230-238
  • DOI: 10.2188/jea.JE20130135
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prenatal exposure to perfluoroalkyl acids and allergic diseases in early childhood (2014)
  • Author(s): Okada E., Sasaki S., Kashino I., Matsuura H., Miyashita C., Kobayashi S., Itoh K., Ikeno T., Tamakoshi A., Kishi R.
  • Journal Title: Environ Int Volume: 65C Pages: 127-134
  • DOI: 10.1016/j.envint.2014.01.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Punctate palmoplantar keratoderma type 1: a novel AAGAB mutation and efficacy of etretinate (2014)
  • Author(s): Nomura T, Yoneta A, Pohler E, Suzuki S, Osawa R, Mizuno O, Ohguchi Y, Nomura Y, Yamashita T, McLean WHI, Shimizu H
  • Journal Title: Acta Derm Venereol Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.2340/00015555-1832
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comprehensive screening for a complete set of Japanese-population-specific filaggrin gene mutations (2014)
  • Author(s): Kono M, Nomura T, Ohguchi Y, Mizuno O, Suzuki S, Tsujiuchi H, Hamajima M, McLean WHI, Shimizu H, Akiyama M
  • Journal Title: Allergy Volume: 69 Pages: 537-540
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel NCSTN mutation alone may be insufficient for the development of familial hidradenitis suppurativa (2014)
  • Author(s): Nomura Y, Nomura T, Suzuki S, Takeda M, Mizuno O, Ohguchi Y, Abe R, Murata Y, Shimizu H
  • Journal Title: J Dermatol Sci Volume: 74 Pages: 180-182
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tubular apocrine adenoma clinically and dermoscopically mimicking basal cell carcinoma (2014)
  • Author(s): Ito T, Nomura T, Fujita Y, Abe R, Shimizu H
  • Journal Title: J Am Acad Dermatol Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A new filaggrin gene mutation in a Korean patient with ichthyosis vulgaris (2014)
  • Author(s): Ohguchi Y, Nomura T, Suzuki S, Mizuno O, Nomura Y, Nemoto-Hasebe I, Okamoto H, Sandilands A, Akiyama M, McLean WH, Shimizu H
  • Journal Title: Eur J Dermatol Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Highly prevalent SERPINB7 founder mutation causes pseudodominant inheritance pattern in Nagashima-type palmoplantar keratosis (2014)
  • Author(s): Mizuno O, Nomura T, Suzuki S, Takeda M, Ohguchi Y, Fujita Y, Nishie W, Sugiura K, Akiyama M, Shimizu H (co-first)
  • Journal Title: Br J Dermatol Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1111/bjd.13076
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ネコアレルゲンFel d 1測定Enzyme-Linked Immunosorbent Assayの確立 (2014)
  • Author(s): 深田一剛, 嶋田貴志, 多島秀司, 岸玲子, 榎本雅夫, 安枝浩
  • Journal Title: アレルギー・免疫 Volume: 21 Pages: 522-529
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The relationship between atopic dermatitis and indoor environmental factors: a cross-sectional study among Japanese elementary school children (2013)
  • Author(s): Ukawa S., Araki A., Kanazawa A., Yuasa M., Kishi R.
  • Journal Title: Int Arch Occup Environ Health Volume: 86 Pages: 777-787
  • DOI: 10.1007/s00420-012-0814-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ten Years of Progress in the Hokkaido Birth Cohort Study on Environment and Children's Health: Cohort Profile - Updated 2013 (2013)
  • Author(s): Kishi R., Kobayashi S., Ikeno T., Araki A., Miyashita C., Itoh S., Sasaki S., Okada E., Kobayashi S., Kashino I., Itoh K., Nakajima S.,The members of the Hokkaido Study on Environment and Children's Health.
  • Journal Title: Environ Health Prev Med Volume: 18 Pages: 429-450
  • DOI: 10.1007/s12199-013-0357-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dermoscopy of pseudoxanthoma elasticum-like papillary dermal elastosis (2013)
  • Author(s): Ito T, Fujita Y, Nomura T, Abe R, Shimizu H
  • Journal Title: J Am Acad Dermatol Volume: 69 Pages: e202-203
  • DOI: 10.1016/j.jaad.2013.04.059
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impaired epidermal permeability barrier in mice lacking elovl1, the gene responsible for very-long-chain Fatty Acid production (2013)
  • Author(s): Sassa T, Ohno Y, Suzuki S, Nomura T, Nishioka C, Kashiwagi T, Hirayama T, Akiyama M, Taguchi R, Shimizu H, Itohara S, Kihara A
  • Journal Title: Mol Cell Biol Volume: 33 Pages: 2787-2796
  • DOI: 10.1128/MCB.00192-13
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Infantile eczema caused by formula milk (2013)
  • Author(s): Ito T, Nishie W, Fujita Y, Abe R, Shimizu H
  • Journal Title: Lancet Volume: 381 Pages: 1958
  • DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60684-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 札幌市の小学生4,500名を対象とした住環境とアトピー性皮膚炎に関する調査 (2013)
  • Author(s): 鵜川重和, 荒木敦子, 金澤文子, 湯浅資之, 岸玲子
  • Journal Title: 北海道医学雑誌 Volume: 88 Pages: 95
• [Journal Article] ハウスダスト中フタル酸エステルと住環境との関連 (2013)
  • Author(s): アイツバマイゆふ, 荒木敦子, 河合俊夫, 坪井樹, 斎藤育江, 吉岡英治, 金澤文子, 多島秀司, 叢石, 玉腰暁子, 岸玲子
  • Journal Title: 北海道医学雑誌 Volume: 88 Pages: 198
• [Presentation] （特別講演）アトピー性皮膚炎とフィラグリン遺伝子変異 (2013)
  • Author(s): 清水宏
  • Organizer: 第7回くろしお皮膚談話会
  • Place of Presentation: ホテル日航高知旭ロイヤル（高知市）
  • Year and Date: 20131126-20131126
• [Presentation] 尿中フタル酸代謝物濃度とハウスダスト中フタル酸エステル濃度との関連：札幌市児童における調査 (2013)
  • Author(s): アイツバマイゆふ, 荒木敦子, 河合俊夫, 坪井樹, 多島秀司, 叢石, 湯浅資之, 金澤文子, 玉腰暁子, 岸玲子
  • Organizer: 第65回北海道公衆衛生学会
  • Place of Presentation: 札幌市生涯学習センターちえりあ（札幌市）
  • Year and Date: 20131114-20131115
• [Presentation] 札幌市内小学生の自宅における暖房、および機械換気の有無と児童の喘息 (2013)
  • Author(s): 叢石, 荒木敦子, 鵜川重和, アイツバマイゆふ, 多島秀司, 金澤文子, 湯浅資之, 玉腰暁子, 岸玲子
  • Organizer: 第65回北海道公衆衛生学会
  • Place of Presentation: 札幌市生涯学習センターちえりあ（札幌市）
  • Year and Date: 20131114-20131115
• [Presentation] 札幌市128軒のハウスダスト中リン酸トリエステル類濃度と小学生のアレルギー疾患との関連 (2013)
  • Author(s): 多島秀司, 荒木敦子, 河合俊夫, 坪井樹, アイツバマイゆふ, 叢石, 吉岡英治, 岸玲子
  • Organizer: 第65回北海道公衆衛生学会
  • Place of Presentation: 札幌市生涯学習センターちえりあ（札幌市）
  • Year and Date: 20131114-20131115
• [Presentation] Phthalate metabolites in urine and their relation to asthma and allergy in school children -Exposure assessment to plasticizer and flame retardants (3) (2013)
  • Author(s): Araki A., Kawai T., Tsuboi T., Ait Bamai Y., Yoshioka E., Tajima S, Cong S., Ukawa S., Kishi R.
  • Organizer: Environment and Health - Bridging South, North, East and West Conference of ISEE, ISES and ISIAQ
  • Place of Presentation: Congress Center Basel (Switzerland)
  • Year and Date: 20130819-20130823
• [Presentation] Relationship between prenatal exposure to perfluorinated compounds and allergic diseases in infants (2013)
  • Author(s): Okada E., Kashino I., Sasaki S., Miyashita C., Ikeno T., Araki A., Yamamoto J., Matsuura H., Matsumura T., Tamakoshi A., Kishi R.
  • Organizer: Environment and Health - Bridging South, North, East and West Conference of ISEE, ISES and ISIAQ
  • Place of Presentation: Congress Center Basel (Switzerland)
  • Year and Date: 20130819-20130823
• [Presentation] Biological monitoring of environments exposure to DEHP by urine analysis for 2-Ethyl-1-hexanol (2013)
  • Author(s): Kawai T., Tsuboi T., Araki A., Ait Bamai Y., Tajima S., Cong S., Kishi R.
  • Organizer: Environment and Health - Bridging South, North, East and West Conference of ISEE, ISES and ISIAQ
  • Place of Presentation: Congress Center Basel (Switzerland)
  • Year and Date: 20130819-20130823
• [Presentation] Simultaneous analysis of phthalate and organophosphate triesters' metabolites in urine -Exposure assessment to plastisizer and flame retardants (2013)
  • Author(s): Tsuboi T., Kawai T., Araki A., Ait Bamai Y., Kishi R.
  • Organizer: Environment and Health - Bridging South, North, East and West Conference of ISEE, ISES and ISIAQ
  • Place of Presentation: Congress Center Basel (Switzerland)
  • Year and Date: 20130819-20130823
• [Presentation] AAGAB遺伝子変異を認めた点状掌蹠角化症の3家系 (2013)
  • Author(s): 乃村俊史，米田明弘，木花いづみ，末廣晃宏，秋山真志，W.H.Irwin McLean，清水宏
  • Organizer: 第28回角化症研究会
  • Place of Presentation: 東京商工会議所（東京都）
  • Year and Date: 20130727-20130727
• [Presentation] GC/MSによるヒ卜の尿中2-エチルヘキサノールの定量―フタル酸ジエステル類評価としての無水フタル酸：可塑剤・難燃剤曝露と小児の健康影響 (2013)
  • Author(s): 河合俊夫, 坪井樹, 荒木敦子, アイツバマイゆふ, 岸玲子
  • Organizer: 第86回日本産業衛生学会
  • Place of Presentation: ひめぎんホール（愛媛県県民文化会館）(松山市）
  • Year and Date: 20130514-20130517
• [Presentation] アトピー性皮膚炎と皮膚バリア障害 (2013)
  • Author(s): 乃村俊史
  • Organizer: 函館小児科医会学術講演会
  • Place of Presentation: ベルクラシック函館（函館市）
  • Year and Date: 20130412-20130412
  • Invited
• [Book] 産業安全保健ハンドブック, 5.4.8 室内空気質による健康障害 (2013)
  • Author(s): 荒木敦子(著), 岸玲子(著), 小木和孝(編集代表)
  • Total Pages: 4 (844-847)
  • Publisher: 労働科学研究所出版部
• [Book] １冊でわかる最新皮膚科治療 (2013)
  • Author(s): 五十嵐敦之(ゲスト編集), 宮地良樹(常任編集), 清水宏（常任編集）
  • Total Pages: 328
  • Publisher: 文光堂
• [Remarks] 環境健康科学研究教育センター 研究業績
  • URL: http://www.cehs.hokudai.ac.jp/research/yearly/
• [Remarks] 環境と健康ひろば
  • URL: http://www.cehs.hokudai.ac.jp/hiroba/