2014 Fiscal Year Annual Research Report
ｐ５３依存性老化シグナル活性化による生活習慣病発症機序の解明
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24390195
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
南野 徹 新潟大学, 医歯学系, 教授 (90328063)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | p53 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
加齢に伴って、糖尿病や動脈硬化、高血圧などの生活習慣病の罹患率が増加し、その結果、虚血性心疾患や脳卒中の発症の基盤病態となっている。しかし、加齢がどのようにしてこれらの疾患を増加させるのかについては明らかとなっていない。通常ヒト正常体細胞は、ある一定回数の分裂増殖後、細胞老化とよばれる分裂停止状態となる。本研究では、加齢に伴って生じる組織における老化細胞の集積、あるいは、p53依存性細胞老化シグナルの活性化が、寿命や加齢関連疾患の病態生理に関与する可能性があるという仮説を証明することを目的とする。
これまで我々は、血管内皮細胞においてテロメアの機能不全を誘導すると、p53依存性細胞老化シグナル活性化とともにNO合成の低下や炎症性分子発現の亢進といった内皮機能障害が誘導されること、ヒト動脈硬化巣においてp53/p21の活性化や老化した血管細胞の集積が認められること、動脈硬化モデルマウスにおいて、p53/p21を欠失させることによって、動脈硬化の形成が抑制されることなどを報告してきた。
平成24年度には、血管内皮特異的p53欠失マウスに加えて、血管内皮特異的p53活性化マウスの樹立に成功し、平成25年度にその解析を進めたところ、高カロリー食によって血管内皮細胞におけるp53老化シグナルが活性化されること、p53老化シグナル活性化により内皮由来の一酸化窒素の産生が低下すること、さらに一酸化窒素によるミトコンドリア合成が骨格筋で低下しエネルギー消費の低下や肥満の増悪がもたらされることを明らかにした。さらに平成26年度には、不全心においても血管内皮細胞におけるp53老化シグナルが活性化されること、p53老化シグナル活性化により血管炎症が惹起され心機能が低下することを明らかにした。以上の結果より、肥満や心不全において、血管内皮細胞のp53老化シグナル活性化の重要性が示唆された。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Electrocardiographic abnormalities and risk of developing cardiac events in extracardiac sarcoidosis.2015
Author(s)
Nagao S, Watanabe H, Sobue Y, Kodama M, Tanaka J, Tanabe N, Suzuki E, Narita I, Watanabe E, Aizawa Y, Minamino T.
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Journal Title
Int J Cardiol
Volume: 189
Pages: 1-5
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Liver congestion in heart failure contributes to inappropriately increased serum hepcidin despite anemia.2015
Author(s)
Ohno Y, Hanawa H, Jiao S, Hayashi Y, Yoshida K, Suzuki T, Kashimura T, Obata H, Tanaka K, Watanabe T, Minamino T.
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Journal Title
Tohoku J Exp Med
Volume: 235
Pages: 69-79
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Complement C1q-induced activation of β-catenin signalling causes hypertensive arterial remodelling.2015
Author(s)
Sumida T, Naito AT, Nomura S, Nakagawa A, Higo T, Hashimoto A, Okada K, Sakai T, Ito M, Yamaguchi T, Oka T, Akazawa H, Lee JK, Minamino T, Offermanns S, Noda T, Botto M, Kobayashi Y, Morita H, Manabe I, Nagai T, Shiojima I, Komuro I.
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 6
Pages: 6241
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A crucial role for CDC42 in senescence-associated inflammation and atherosclerosis.2014
Author(s)
Ito TK, Yokoyama M, Yoshida Y, Nojima A, Kassai H, Oishi K, Okada S, Kinoshita D, Kobayashi Y, Fruttiger M, Aiba A, Minamino T.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 9
Pages: e102186
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Relative refractoriness of left ventricular contraction underlies human tachycardia-induced mechanical and electrical alternans.2014
Author(s)
Kashimura T, Kodama M, Watanabe T, Tanaka K, Hayashi Y, Ohno Y, Obata H, Ito M, Hirono S, Hanawa H, Minamino T.
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Journal Title
Pacing Clin Electrophysiol
Volume: 37
Pages: 197-206
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Hyperglycemia causes cellular senescence via a SGLT2- and p21-dependent pathway in proximal tubules in the early stage of diabetic nephropathy.2014
Author(s)
Kitada K, Nakano D, Ohsaki H, Hitomi H, Minamino T, Yatabe J, Felder RA, Mori H, Masaki T, Kobori H, Nishiyama A.
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Journal Title
J Diabetes Complications
Volume: 28
Pages: 604-611
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Inhibition of endothelial p53 improves metabolic abnormalities related to dietary obesity.2014
Author(s)
Yokoyama M, Okada S, Nakagomi A, Moriya J, Shimizu I, Nojima A, Yoshida Y, Ichimiya H, Kamimura N, Kobayashi Y, Ohta S, Fruttiger M, Lozano G, Minamino T.
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Journal Title
Cell Rep
Volume: 7
Pages: 1691-1703
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Involvement of telomerase reverse transcriptase in heterochromatin maintenance.2014
Author(s)
Maida Y, Yasukawa M, Okamoto N, Ohka S, Kinoshita K, Totoki Y, Ito TK, Minamino T, Nakamura H, Yamaguchi S, Shibata T, Masutomi K.
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Journal Title
Mol Cell Biol
Volume: 34
Pages: 1576-1593
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Efficacy of bepridil to prevent ventricular fibrillation in severe form of early repolarization syndrome.2014
Author(s)
Katsuumi G, Shimizu W, Watanabe H, Noda T, Nogami A, Ohkubo K, Makiyama T, Takehara N, Kawamura Y, Hosaka Y, Sato M, Fukae S, Chinushi M, Oda H, Okabe M, Kimura A, Maemura K, Watanabe I, Kamakura S, Horie M, Aizawa Y, Makita N, Minamino T.
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Journal Title
Int J Cardiol
Volume: 172
Pages: 519-522
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Notch signaling regulates the lifespan of vascular endothelial cells via a p16-dependent pathway.2014
Author(s)
Yoshida Y, Hayashi Y, Suda M, Tateno K, Okada S, Moriya J, Yokoyama M, Nojima A, Yamashita M, Kobayashi Y, Shimizu I, Minamino T.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 20
Pages: e100359
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Arachidonate 12/15-lipoxygenase-induced inflammation and oxidative stress are involved in the development of diabetic cardiomyopathy.2014
Author(s)
Suzuki H, Kayama Y, Sakamoto M, Iuchi H, Shimizu I, Yoshino T, Katoh D, Nagoshi T, Tojo K, Minamino T, Yoshimura M, Utsunomiya K.
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Journal Title
Diabetes
Volume: 64
Pages: 618-630
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] 健康寿命は延伸可能か？2014
Author(s)
Minamino T.
Organizer
第14回日本抗加齢医学会シンポジウム
Place of Presentation
大阪国際会議場（大阪）
Year and Date
2014-06-06 – 2014-06-08
Invited
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