2012 Fiscal Year Annual Research Report
TORC及びHDAC制御機構の解明と新規低分子化合物による神経疾患治療法の開発
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24390222
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
佐々木 勉 大阪大学, 医学部附属病院, 助教 (20534879)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北川 一夫 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (70301257)
竹森 洋 医薬基盤研究所, 創薬基盤研究部, プロジェクトリーダー (90273672)
長岡 康夫 関西大学, 工学部, 教授 (90243039)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | エピゲノム / HDAC / TORC / CREB / 神経疾患 / 脳卒中 / 低分子化合物 |
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| Research Abstract |
急性期脳虚血、虚血耐性時、神経細胞においてはTORC1が高発現しており、ミクログリア、血管内皮ではTORC2,3が主に発現していた。SIK1,2はTORC-CREBシグナルを主に調節しているのに対して、SIK3はTORC-CREBシグナルに加えてclass2-HDAC(神経細胞ではHDAC4,9)をリン酸化していた。このシグナルは神経系においてはClass1HDAC(HDAC1,2,3)とも相互に関連していることがわかり、神経疾患においてはHDAC1,2,3の役割が各病態時で異なることが分かった。これらの分子メカニズムとともに、神経疾患への治療に繋がる低分子化合物の探索も並行して施行した。各種薬剤ライブラリーの探索からTORC活性化剤、SIK選択的阻害剤、HDAC各アイソフォーム阻害剤を抽出し、とりわけどのようなHDAC阻害剤が神経保護効果をもたらすとともに、神経毒性が低いかの構造一活性相関を見出した。in vitro ischemia(OGD),パーキンソン病モデルであるMPTPモデル、カイニン酸毒性において、どの様なHDACを阻害することが、より神経保護に繋がるかを決定した。更に、各種遺伝子改変マウスも並行して作成しているが、TORC1KOマウスを作成したところ、既報とは異なり、着床不全が存在したため、多くがheterozygous TORC KOマウスとなっており、行動学的に、TORC1ヘテロノックアウトマウスにおいても軽度の表現系を認めたが、脳におけるTORC1の重要性を更に詳細に検討するために、現在Cre-LoxPシステムを用いて、脳特異的TORC1欠損マウスを作成しており、今後、上記にて抽出された薬剤の効果も含めて、更にTORC,HDAC病態時における役割とともに、低分子化合物の探索、治療への応用を模索していく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
脳虚血、MPTPモデルにおける各TORC,HDACアイソフォームの動態の解明ができたとともに、治療を考えた上でどのHDACを阻害することが重要であるかが判明。加えて、多様な薬剤ライブラリーの中から、新たにTORC活性化剤、SIK選択的阻害剤、HDAC阻害剤を既に見出しており、今後、更に神経疾患治療への応用へ発展させる。また各遺伝子改変マウスも、作成し、その脳における表現系も分かり、更に脳特異的マウスの作成も現在順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
各神経病態における、各HDAC、TORCの意義を、更に各種脳特異的KOマウスなどにて検討していく。また更に独自のHDAC阻害剤ライブラリー、生薬エキス(漢方生薬ライブラリー)を最大限に活用し、広くより神経疾患に有効な治療薬を探索する。これら上記で抽出した薬剤を、中大脳動脈閉塞モデル、ALSモデルマウス、MPTPモデルマウスに投与し、その効果を探るとともに、各神経疾患毎に、どのHDACを阻害することが適切なのか、各神経疾患における差異も検討していく。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
平成25年度、当プロジェクトに使用するためのPCRサーマルサイクラー、又その他本研究に使用するための試薬、抗体などを購入予定であり、それらに充てる。
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Research Products
(7 results)
