2015 Fiscal Year Annual Research Report
ＴＯＲＣ及びＨＤＡＣ制御機構の解明と新規低分子化合物による神経疾患治療法の開発
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24390222
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
佐々木 勉 大阪大学, 医学部附属病院, 助教 (20534879)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北川 一夫 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (70301257)
長岡 康夫 関西大学, 工学部, 教授 (90243039)
竹森 洋 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, その他部局等, プロジェクトリーダー (90273672)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 脳虚血 / パーキンソン病 / CRTC / SIK（塩誘導性キナーゼ） / HDAC / アポトーシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
CRTCシグナルについては、CRTCをリン酸化するSIKキナーゼの各KOマウス、ダブルKOマウスでの検討を施行した。Caイメージング、電気生理学的にNa/K ATPaseを中心とした機能解析を施行し、更にSIKがCRTC-CREBシグナルを介して炎症性サイトカインを調節していることなどを現在投稿中である。他方、創薬については、アイソフォーム選択的HDAC阻害剤を中心に検討を行い、パーキンソン病モデルマウス（MPTPモデル）の大脳皮質において、HDAC1,2活性が上昇していることを見出すと共に、新規HDAC1,2選択的阻害剤K560が、MPTP処理前及び処理後いずれの経口投与でも、有意な神経細胞死防御効果を発揮することを認めた (Choong CJ, Sasaki T et al. Neurobiology of Aging, 2016,2016 Jan;37:103-16)。K560は我々によって独自に創製されたものであり、X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP)の上昇並びに、p53 upregulated modulator of apoptosis (PUMA) の低下を介して、抗アポトーシス作用により神経細胞死を抑制した。なお、マウスの体重減少や臓器肥大などは全く観察されなかった。K560は四重極LC-MS/MSにて脳内移行することを証明し、パーキンソン病モデルマウス黒質において有意に神経細胞死を抑制した(Choong CJ, Sasaki T et al. ）他方、選択的HDAC3阻害剤（Copmoud 11）についても、PDモデルにおいては神経保護効果を認めなかったが、脳虚血では神経保護に繋がることが示され、これらの薬剤については、物質、用途特許を含め計5本の特許出願を行い、うち2本はJST支援を得てPCT出願済みである。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(17 results)
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[Journal Article] Discovery of new low-molecular-weight p53-Mdmx disruptors and their anti-cancer activities.2016
Author(s)
Uesato S, Matsuura Y, Matsue S, Sumiyoshi T, Hirata Y, Takemoto S, Kawaratani Y, Yamai Y, Ishida K, Sasaki T, Enari M.
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Journal Title
Bioorg Med Chem.
Volume: 15;24(8)
Pages: 1919-26
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Efficacy and implications of isoform selective Histone deacetylase inhibitors for cerebral ischemia2016
Author(s)
Sasaki T, Chonng Chi-Jing, Watanabe A, Kanki H, Yukami T, Hayakawa H, Yasuda T, Baba K, Sakaguchi M, Uesato S, Mochizuki H
Organizer
第57回日本神経学会学術大会
Place of Presentation
神戸
Year and Date
2016-05-18 – 2016-05-21
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