2014 Fiscal Year Annual Research Report
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24390224
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
服部 信孝 順天堂大学, 医学部, 教授 (80218510)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 栄人 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00445537)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | タンパク分解 / リソソーム / レトロマー / ATP13A2 / VPS35 / パーキンソン病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Kufor-Rakeb syndrome(KRS)は若年発症パーキンソニスムに認知症、錐体外路症状、ミオクローヌスを合併する常染色体劣性の原因不明の疾患群であるが、その原因遺伝子としてATP13A2が同定された。ATP13A2はリソソームに局在するP-type ATPaseであるが、その機能については不明な点が多い。これまでの解析によると遺伝子の変異によって2種の局在を呈することがわかってきた。すなわち変異の導入によりERに留まるタイプと、リソソームに局在するタイプからなる。本邦で見出されたF182Lの変異体はERに留まるタイプの変異である。遺伝形式から考えられる病態としてLoss of functionが推測されるがリソソームに局在できないことが病因のひとつであると考えられた。解析の一端として恒常的にATP13A2を欠損した安定細胞株を採取し観察を行ったところ神経系の細胞で特異的に細胞死を引き起こした。このことはATP13A2が神経において重要な機能を有していることを示唆している。さらにリソソームの特徴を明確にするために電顕観察を行ったところ、オートファゴソーム様のリソソームとフィンガープリント構造を有する凝集体の集積を認めた。その機能を評価するためにリソソームの代表的な分解酵素であるカテプシンDの活性を測定したところノックダウン細胞では有意に活性の低下を認めた。ATP13A2ノックアウトマウスでも同様な特徴を認めデータをまとめ投稿準備中である。常染色体優性パーキンソン病の原因遺伝子であるVPS35についても細胞レベルで機能解析を行った。VPS35は複合体を形成しており、病的変異により複合体タンパクが不安定になることを見出した。複合体はリソソームに至るタンパク輸送に関連することからタンパク質の輸送障害ならびに分解障害がパーキンソン病の病態の背景にあることが推測された。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(26 results)
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[Journal Article] ABCG2 variant has opposing effects on onset ages of Parkinson's disease and gout.2015
Author(s)
Matsuo H, Tomiyama H, Satake W, Chiba T, Onoue H, Kawamura Y, Nakayama A, Shimizu S, Sakiyama M, Funayama M, Nishioka K, Shimizu T, Kaida K, Kamakura K, Toda T, Hattori N, Shinomiya N.
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Journal Title
Ann Clin Transl Neurol.
Volume: 2
Pages: 302-306.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] High frequency of beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN) among patients with intellectual disability and young-onset parkinsonism.2015
Author(s)
Nishioka K, Oyama G, Yoshino H, Li Y, Matsushima T, Takeuchi C, Mochizuki Y, Mori-Yoshimura M, Murata M, Yamasita C, Nakamura N, Konishi Y, Ohi K, Ichikawa K, Terada T, Obi T, Funayama M, Saiki S, Hattori N.
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Journal Title
Neurobiol Aging.
Volume: S0197
Pages: 54-58
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson's disease: a genome-wide linkage and sequencing study.2015
Author(s)
Funayama M, Ohe K, Amo T, Furuya N, Yamaguchi J, Saiki S, Li Y, Ogaki K, Ando M, Yoshino H, Tomiyama H, Nishioka K, Hasegawa K, Saiki H, Satake W, Mogushi K, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Toda T, Mizuno Y, Uchiyama Y, Ohno K, Hattori N.
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Journal Title
Lancet Neurol.
Volume: 14
Pages: 274-82
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Possible involvement of iron-induced oxidative insults in neurodegeneration.2015
Author(s)
Asano T, Koike M, Sakata S, Takeda Y, Nakagawa T, Hatano T, Ohashi S, Funayama M, Yoshimi K, Asanuma M, Toyokuni S, Mochizuki H, Uchiyama Y, Hattori N, Iwai K.
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Journal Title
Neurosci Lett.
Volume: 588
Pages: 29-35
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Parkin regulates kainate receptors by interacting with the GluK2 subunit.2014
Author(s)
Maraschi A, Ciammola A, Folci A, Sassone F, Ronzitti G, Cappelletti G, Silani V, Sato S, Hattori N, Mazzanti M, Chieregatti E, Mulle C, Passafaro M, Sassone J.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 5
Pages: 5182
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Identification of a Japanese family with LRRK2 p.R1441G-related Parkinson's disease.2014
Author(s)
Hatano T, Funayama M, Kubo S, Mata IF, Oji Y, Mori A, Zabetian CP, Waldherr SM, Yoshino H, Oyama G, Shimo Y, Fujimoto K, Oshima H, Kunii Y, Yabe H, Mizuno Y, Hattori N.
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Journal Title
Neurobiol Aging.
Volume: Nov;35(11):2656
Pages: e17-23
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] PARK2/Parkin-mediated mitochondrial clearance contributes to proteasome activation during slow-twitch muscle atrophy via NFE2L1 nuclear translocation.2014
Author(s)
Furuya N, Ikeda S, Sato S, Soma S, Ezaki J, Oliva Trejo JA, Takeda-Ezaki M, Fujimura T, Arikawa-Hirasawa E, Tada N, Komatsu M, Tanaka K, Kominami E, Hattori N, Ueno T.
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Journal Title
Autophagy.
Volume: Apr;10(4)
Pages: 631-41
DOI
Peer Reviewed
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