次世代シーケンサーを用いた小児急性骨髄性白血病の解析と分子標的療法の基盤整備

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24390268
• Research Institution: Gunma Institute of Public Health and Environmental Sciences
• Principal Investigator: 林 泰秀 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (30238133)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 市川 仁 独立行政法人国立がん研究センター, その他部局等, その他 (30201924) ; 大木 健太郎 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (50400966) ; 朴 明子 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (50450375) ; 外松 学 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (70251113)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 遺伝子 / ゲノム / マイクロアレイ / 癌 / 臨床

Outline of Annual Research Achievements

小児急性骨髄性白血病(AML) 400で、1) AML関連遺伝子のターゲットシーケンスの解析、2)小児AML 19例のエクソーム解析から抽出した遺伝子を380例のsecond cohortにおいて次世代シーケンサーを用いたターゲットリシーケンス解析を行った。
AML19例の次世代シークエンサーによる解析では、RAD21やSTAG2などのコーヒシン関連遺伝子やBCOR/BCORL1などの新規の原因遺伝子変異を同定し、小児AML192例で検討したところ、BCORとBCORL1の変異は合わせて約7％、cohesin complexを構成する遺伝子群（SMC1A,SMC3,RAD21,STAG）の変異を約10％に同定した。これらの変異はそれぞれ相互に排他的であり、各々がAML発症に寄与しているものと考えられた。
融合遺伝子の解析では、非ダウン症急性巨核芽球性白血病(non-DS-AMKL) 43例中CBFA2T3-GLIS2を12例(27.9%)、NUP98- JARID1Aを４例(9.3%)、OTT-MALを10例(23.6%)、MLL-AF9を２例(4.7%)、MLL-AF10を１例(2.3%)認め、OTT-MAL以外は予後不良であった。これらの症例におけるFLT3-ITD、KIT、RAS、WT1の各変異とMLL-PTDは比較的稀であり、これらのキメラ遺伝子を有する症例は１つのsubgroupと思われた。
AMLでNUP98-NSD1陽性例は予後不良であることを見出したが、今年度はこれらはEVI1とMEL1遺伝子が高発現であり、EVI1遺伝子高発現群はM7やMLL再構成群では有意に予後不良であり、MEL1高発現群は全体の中でも予後不良であることを見出した。これらによりAMLの病態解明と分子標的療法の基盤整備に貢献することができた。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Gene alterations involving the CRLF2-JAK pathway and recurrent gene deletions in Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia in Japan. (2014)
  • Author(s): Hanada I, Terui K, Ikeda F, Toki T, Kanezaki R, Sato T, Kamio T, Kudo K, Sasaki S, Takahashi Y, Hayashi Y, Inukai T, Kojima S, Koike K, Kosaka Y, Kobayashi M, Imaizumi M, Mitsui T, Hori H, Hara J, Horibe K, Nagai J, Goto H, Ito E.
  • Journal Title: Genes Chromosomes Cancer Volume: 53 Pages: 902-910
  • DOI: 10.1002/gcc.22201
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic impact of gained chromosomes in high-hyperdiploid childhood acute lymphoblastic leukaemia (2014)
  • Author(s): Kato M, Imamura T, Manabe A, Hashii Y, Koh K, Sato A, Takahashi H, Hori H, Taki T, Inoue M, Hayashi Y, Horibe K, Tsuchida M, Kojima S, Oda M, Ohara A .
  • Journal Title: Br J Haematol Volume: 166 Pages: 295-298
  • DOI: 10.1111/bjh.12836
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acute myeloid leukaemia with myelodysplastic features in children (2014)
  • Author(s): Kinoshita A, Miyachi H, Matsushita H, Yabe M, Taki T, Watanabe T, Saito AM, Tomizawa D, Taga T, Takahashi H, Matsuo H, Kodama K, Ohki K, Hayashi Y, Tawa A, Horibe K, Adachi S.
  • Journal Title: Br J Haematol Volume: 167 Pages: 80-86
  • DOI: 10.1111/bjh.12993
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] EVI1 overexpression is a poor prognostic factor in pediatric patients with mixed lineage leukemia-AF9 rearranged acute myeloid leukemia. (2014)
  • Author(s): Matsuo H, Kajihara M, Tomizawa D, Watanabe T, Saito AM, Fujimoto J, Horibe K, Kodama K, Tokumasu M, Itoh H, Nakayama H, Kinoshita A, Taga T, Tawa A, Taki T, Shiba N, Ohki K, Hayashi Y, Yamashita Y, Shimada A, Tanaka S, Adachi S.
  • Journal Title: Haematologica Volume: 99 Pages: 225-227
  • DOI: 10.3324/haematol.2014.107128
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Outcome of children with relapsed acute myeloid leukemia following initial therapy under the AML99 protocol. (2014)
  • Author(s): Nakayama H, Tabuchi K, Tawa A, Tsukimoto I, Tsuchida M, Morimoto A, Yabe H, Horibe K, Hanada R, Imaizumi M, Hayashi Y, Hamamoto K, Kobayashi R, Kudo K, Shimada A, Miyamura T, Moritake H, Tomizawa D, Taga T, Adachi S.
  • Journal Title: Int J Hematol Volume: 100 Pages: 171-179
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1616-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mutations of the GATA2 and CEBPA genes in paediatric acute myeloid leukaemia (2014)
  • Author(s): Shiba N, Funato M, Ohki K, Park MJ, Mizushima Y, Adachi S, Kobayashi M, Kinoshita A, Sotomatsu M, Arakawa H, Tawa A, Horibe K, Tsukimoto I, Hayashi Y.
  • Journal Title: Br J Haematol Volume: 164 Pages: 142-145
  • DOI: 10.1111/bjh.12559
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SETBP1 mutations in juvenile myelomonocytic leukaemia and myelodysplastic syndrome but not in paediatric acute myeloid leukaemia. (2014)
  • Author(s): Shiba N, Ohki K, Park MJ, Sotomatsu M, Kudo K, Ito E, Sako M, Arakawa H, Hayashi Y.
  • Journal Title: Br J Haematol. Volume: 164 Pages: 156-159
  • DOI: 10.1111/bjh.12595
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recurrent CDC25C mutations drive malignant transformation in FPD/AML. (2014)
  • Author(s): Yoshimi A, Toya T, Kawazu M, Ueno T, Tsukamoto A, Iizuka H, Nakagawa M, Nannya Y, Arai S, Harada H, Usuki K, Hayashi Y, Ito E, Kirito K, Nakajima H, Ichikawa M, Mano H, Kurokawa M.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 27 Pages: 4770
  • DOI: 10.1038/ncomms5770
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Whole Exome and Transcriptome Analyses in Pediatric T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. (2014)
  • Author(s): Seki M, Yoshida K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Kato M, Hanada R, Miyano S, Hayashi Y, Ogawa S, Takita J.
  • Organizer: 56th ASH Annual Meeting and Exposition
  • Place of Presentation: San Francisco, U.S.A.
  • Year and Date: 2014-12-08
• [Presentation] The Prognostic Impact of High MEL1 Gene Expression in Pediatric Acute Myeloid Leukemia. (2014)
  • Author(s): Shiba N, Ohki K, Hara Y, Yamato G, Park M, Ichikawa H, Kobayashi T, Tomizawa D, Sotomatsu M, Arakawa H, Horibe K, Taga T, Adachi S, Tawa A, Hayashi Y.
  • Organizer: 56th ASH Annual Meeting and Exposition
  • Place of Presentation: San Francisco, U.S.A.
  • Year and Date: 2014-12-06
• [Presentation] Poor Prognosis Associated with FAB Subtypes M4 and M5 in Japanese Pediatric Acute Myeloid Leukemia Patients with FLT3-ITD. (2014)
  • Author(s): Hara Y, Shiba N, Ohki K, Park M, Shimada A, Tomizawa D, Moriya Saito M, Fujimoto J, Taki T, Kinoshita A, Taga T, Arakawa H, Tawa A, Horibe K, Adachi S, Hayashi Y.
  • Organizer: 56th ASH Annual Meeting and Exposition
  • Place of Presentation: San Francisco, U.S.A.
  • Year and Date: 2014-12-06
• [Presentation] Clinical Features of Patients with ASXL1 and ASXL2 Mutations in Pediatric Acute Myeloid Leukemia. 56th ASH Annual Meeting and Exposition (2014)
  • Author(s): Yamato G, Shiba N, Yoshida K, Ohki K, Park M, Hara Y, Tomizawa D, Sotomatsu M, Taga T, Adachi S, Tawa A, Horibe K, Arakawa H, Ogawa S, Hayashi Y.
  • Organizer: 56th ASH Annual Meeting and Exposition
  • Place of Presentation: San Francisco, U.S.A.
  • Year and Date: 2014-12-06
• [Presentation] 小児AMLにおけるIKZF1欠失の頻度と予後解析 JPLSG AML-05(Frequency and prognosis of IKZF1 deletions in pediatric acute myeloid leukemia (2014)
  • Author(s): 大木 健太郎, 朴 明子, 原 勇介, 柴 徳生, 外松 学, 富澤 大輔, 多賀 崇, 齋藤 明子, 藤本 純一郎, 多和 昭雄, 堀部 敬三, 足立 壮一, 林 泰秀.
  • Organizer: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2014-11-29
• [Presentation] 小児急性骨髄性白血病における寛解導入療法後非寛解例の遺伝子解析による予後不良因子の同定(Poor prognostic factors identified by molecular analysis of pediatric acute myeloid leukemia patients with non-complete remission after induction therapy). (2014)
  • Author(s): 原 勇介, 大木 健太郎, 柴 徳生, 朴 明子, 富澤 大輔, 多賀 崇, 荒川 浩一, 足立 壮一, 多和 昭雄, 林 泰秀.
  • Organizer: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2014-11-29
• [Presentation] 小児急性骨髄性白血病におけるASXL1、ASXL2遺伝子変異と臨床像(Clinical features of Patients with ASXL1 and ASXL2 mutations in pediatric acute myeloid leukemia). (2014)
  • Author(s): 大和 玄季, 柴 徳生, 吉田 健一, 大木 健太郎, 朴 明子, 原 勇介, 外松 学, 多賀 崇, 富澤 大輔, 足立 壮一, 多和 昭雄, 堀部 敬三, 荒川 浩一, 小川 誠司, 林 泰秀.
  • Organizer: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2014-11-29
• [Presentation] The prognostic impact of high EV1-related genes expression in pediatric acute myeloid leukemia. (2014)
  • Author(s): Shiba N, Hara Y, Ohki K, Yamato G, Park M, Kobayashi T, Ichikawa H, Tomizawa D, Taki T, Shimada A, Sotomatsu M, Arakawa H, Horibe H, Adachi S, Tawa A, Hayashi Y.
  • Organizer: 第76回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-11-02
• [Presentation] CSF3R and CALR mutations and cytogenetic findings in pediatric myeloid malignancies. (2014)
  • Author(s): Sano H, Ohki K, Park M, Shiba N, Hara Y, Sotomatsu M, Tomizawa D, Taga T, Kiyokawa N, Tawa A, Horibe K, Adachi A, Hayashi Y.
  • Organizer: 第76回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-11-01
• [Presentation] 小児急性骨髄性白血病における分子生物学的背景を用いた新たな治療層別化への試み. (2014)
  • Author(s): 柴 徳生, 吉田 健一, 大木 健太郎, 金澤 崇, 足立 壮一, 多和 昭雄, 伊藤 悦朗, 荒川 浩一, 小川 誠司, 林 泰秀, JPLSG AML委員会
  • Organizer: 第117回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2014-04-13
• [Presentation] 小児急性骨髄性白血病におけるGATA2変異の解析. (2014)
  • Author(s): 原 勇介, 柴 徳生, 大木 健太郎, 朴 明子, 足立 壮一, 多賀 崇, 荒川 浩一, 多和 昭雄, 堀部 敬三, 林 泰秀.
  • Organizer: 第117回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2014-04-12
• [Presentation] Recurrent CDC25C mutations drive malignant transformation in FPD/AML. (2014)
  • Author(s): Yoshimi A, Toya T, Kawazu M, Ueno T, Tsukamoto A, Iizuka1 H, Nakagawa M, Nannya Y, Arai S, Ichikawa M, Harada H, Usuki K, Hayashi Y, Ito E, Kirito K, Nakajima H, Mano H, Kurokawa M.
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2014
  • Place of Presentation: San Diego, U.S.A.
  • Year and Date: 2014-04-05 – 2014-04-09