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2014 Fiscal Year Annual Research Report

エピジェネティクス依存的発現分子による放射線感受性の制御機構

Research Project

Project/Area Number 24390289
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

宮川 清  東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40200133)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
Keywords放射線治療生物学 / エピジェネティクス
Outline of Annual Research Achievements

減数分裂において形成されるシナプトネマ複合体を構成するタンパク質であるSYCE1は、体細胞においてはきわめて低いレベルで発現されているが、一部のがんにおいては高いレベルで発現し、細胞の放射線に対する抵抗性の原因となっている。その機序としては、SYCE1が発現することによって、RAD51のDNA二本鎖切断部位への集積が亢進し、それがATM阻害剤によって低下することと、ATMの自己リン酸化が増加することが観察されていることから、相同組換えを直接的に制御するDNA損傷応答機構が過剰に活性化することが想定されている。そこで、体細胞におけるSYCE1のより直接的な作用機序を理解するために、そのDNA損傷応答に対する影響を詳細に解析した。その結果、ATMからRAD51への経路において相同組換えを促進するBRCA1のDNA二本鎖切断部位への集積が、SYCE1発現によって増加するとともに、ATMから非相同末端結合による修復を促進する53BP1の集積も同じく増加することが明らかになった。この結果から、SYCE1が発現した場合には、DNA二本鎖切断修復の主要な2つの経路である相同組換えと非相同末端結合が促進される可能性が示唆され、その機序としては、ATMより上流に存在する機構の活性化が関与していることが想定された。その一方で、同じくATMが制御するDNA損傷応答の重要な機能であるチェックポイントの活性化による細胞周期進行の制御については、影響がみられないことが確認された。これらの結果から、SYCE1は体細胞において、ATMよりも上流の機構に作用してDNA二本鎖切断修復を活性化し、放射線抵抗性の原因となることが示唆された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

26年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (4 results)

All 2014

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Targeting DNA damage response in cancer therapy2014

    • Author(s)
      Noriko Hosoya, Kiyoshi Miyagawa
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 105 Pages: 370-388

    • DOI

      10.1111/cas.12366

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Rad54B serves as a scaffold in the DNA damage response that limits checkpoint strength2014

    • Author(s)
      Takaaki Yasuhara, Takahiko Suzuki, Mari Katsura, Kiyoshi Miyagawa
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 5 Pages: 5426

    • DOI

      10.1038/ncomms6426

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] がんにおける非遺伝子変異的プロセスによるDNA損傷応答シグナルの制御機構2014

    • Author(s)
      細谷紀子、宮川清
    • Organizer
      第37回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2014-11-27
  • [Presentation] The cancer-testis antigen SYCE2 promotes DNA double-strand break repair through activation of ATM2014

    • Author(s)
      Noriko Hosoya, Kiyoshi Miyagawa
    • Organizer
      第73回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2014-09-27

URL: 

Published: 2016-06-01  

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