2013 Fiscal Year Annual Research Report

肝癌の微小環境における炎症の機序解明とＰＤ－１シグナル制御による革新的治療の開発

Research Project

Project/Area Number	24390320
Research Institution	Kyushu University
Principal Investigator	調憲九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70264025)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	前原喜彦九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80165662) 米満吉和九州大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (40315065) 竹之山光広独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, その他 (10309966) 吉住朋晴九州大学, 大学病院, 講師 (80363373) 岡野慎士九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10380429) 池上徹九州大学, 大学病院, 助教 (80432938) 相島慎一佐賀大学, 医学部, 教授 (70346774) 副島雄二九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (30325526)
Project Period (FY)	2012-04-01 – 2015-03-31
Keywords	肝臓外科学
Research Abstract	われわれはまず、肝癌切除標本を用いて、programmed cell death-1(PD-1)、programmed cell death ligand -1(PD-L1)、腫瘍関連マクロファージ(tumor associated macrophage: TAM)、human leukocyte antigen class 1 (HLA class 1)の発現状況を明らかにした。PD-L1が肝癌に発現を認めること、 PD-L1の発現がTAMと相関していることが明らかになった。さらにPD-L1低発現、HLA class 1高発現のグループは、有意に予後が良好であることが明らかになった。このことはPD-1, PD-L1経路が肝癌における有望な治療ターゲットとなりうる可能性を示している(Umemoto Y, Shirabe K, et al. J Gastroenterol 2014)。さらにTAMのバイオマーカーとして末梢血のCD163が有望であることを示した(Ann Surg Oncol revised)。 IL-17, TAM, PD-1, PD-L1を検討する目的でマウス肝癌モデルを作成しtた。C57BL/6マウスにおけるHepa1-6の皮下腫瘍モデルを作成した。IL-17ノックアウトマウス、IFN γノックアウトマウスを交配し、ダブルノックアウトモデルを作成した。そのノックアウトマウスと正常のマウスで皮下腫瘍モデルを作成し、腫瘍の発育、転移状況を検討し、TAM, PD-1、PD-L1の発現状況を比較して、IL 17の関与を明らかにする。さらにわれわれが確立してきた腫瘍内樹状細胞療法(Kayashima H, Shiraeb K, et al. J Immunol 2010)を行い、比較することでIL-17などの働きを明らかにする。現在、これらの実験の前準備は完了した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason PD-L1、PD-１経路の臨床上の重要性は確認できたが、IL-17のノックアウトの安定性に問題性があり、時間が経過したが、現在確実性の高いモデルが完成したので、この１年で結果が得られると考えている。
Strategy for Future Research Activity	IL-17, TAM, PD-1, PD-L1を検討する目的でマウス肝癌モデルを作成しtた。C57BL/6マウスにおけるHepa1-6の皮下腫瘍モデルを作成した。IL-17ノックアウトマウス、IFN γノックアウトマウスを交配し、ダブルノックアウトモデルを作成した。そのノックアウトマウスと正常のマウスで皮下腫瘍モデルを作成し、腫瘍の発育、転移状況を検討し、TAM, PD-1、PD-L1の発現状況を比較して、IL 17の関与を明らかにする。さらにわれわれが確立してきた腫瘍内樹状細胞療法(Kayashima H, Shirabe K, et al. J Immunol 2010)を行い、比較することでIL-17などの働きを明らかにする。以上から、PD-L1, PD-1抗体による治療が有望で効果予測が可能なバイオマーカーが明らかになる可能性がある。