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2012 Fiscal Year Annual Research Report

筋・骨格形成および造血におけるシェディングの機能解析

Research Project

Project/Area Number 24390358
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

堀内 圭輔  慶應義塾大学, 医学部, 特任講師 (30327564)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 依田 昌樹  慶應義塾大学, 医学部, 特任助教 (30464994)
東門田 誠一  慶應義塾大学, 医学部, 特任助教 (40415237)
Project Period (FY) 2012-04-01 – 2016-03-31
KeywordsTACE/ADAM10 / 骨代謝 / 造血制御
Research Abstract

種々の膜型蛋白質は細胞膜上に発現したのち,蛋白質分解作用を受け,可溶型蛋白質として放出されることが知られている.この現象はectodomain sheddingと呼ばれ,様々な生命現象に深くかかわっていることが解明されつつある.TACE並びにADAM10はこのectodomain sheddingの中心的な役割を担う酵素であり,研究代表者はこれまで,TACEおよびADAM10遺伝子改変動物の解析を通して本酵素が造血・皮膚・骨など多くの組織・臓器の機能維持にかかわっていることを明らかにした.本研究でプロジェクトでは骨代謝および造血制御に重点を置いて解析を行っている.H24年度は主に以下の研究成果を得た.1)TACEの活性制御メカニズムはTNFαの活性を制御する上でも重要な問題であるが,未だ不明な点が多く残されている,従来はTACEの蛋白質発現レベルとその活性には正の関係があるとされていたが,TACE過剰発現マウスの解析から,これまでの仮説と異なり,TACEの活性は蛋白質発現レベルとは独立していることを示した(Yoda et al.PloS One).2)ectodomain sheddingは個体発生の様々な局面で機能することがこれまでの研究から明らかになっているが,骨成長に関する知見は極めて限られていた.TACEを軟骨細胞特異的に欠損した遺伝子改変動物の解析を通して,TACE-EGFRシグナリングがosteoprotegerin,RANKL,MMP13の発現を制御し,間接的に石灰化した成長軟骨板の吸収を制御することを明らかにした.またTACE-EGFRシグナリングを欠損した結果,長管骨の成長障害をきたすことを動物モデルで示した(Saito et al.PloS One).

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究の主目的はTACE並びにADAM10の造血制御と骨代謝における機能解析であるが,研究発表に記されているようにH24年度は3本論文を発表しえた.動物モデルを利用した研究は継続中であり,すでにいくつか興味深い知見が得られている.これらも本研究プロジェクト期間中に論文を発表予定である.

Strategy for Future Research Activity

軟骨細胞・筋肉細胞におけるectodomain sheddingの機能を解明するため,引き続きモデルマウスの作成とその解析を行う予定である.造血制御に関しては,モデルマウスを利用しG-CSFの産生細胞の同定を目標としている.

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

当初予定していた試薬予算より若干安価で購入ができたため,24年度の研究費に未使用額が生じたが,25年度の物品購入予算に充当する予定である.

  • Research Products

    (11 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (6 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Systemic Overexpression of TNFalpha-converting Enzyme Does Not Lead to Enhanced Shedding Activity In Vivo2013

    • Author(s)
      Yoda, M., et al.
    • Journal Title

      PLOS One

      Volume: 8 Pages: e54412

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0054412

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The IRE1alpha-XBP1 pathway positively regulates parathyroid hormone (PTH)/PTH-related peptide receptor expression and is involved in pth-induced osteoclastogenesis2013

    • Author(s)
      Tohmonda, T., et al.
    • Journal Title

      J Biol Chem

      Volume: 288 Pages: 1691-1695

    • DOI

      10.1074/jbc.C112.424606

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Conditional Inactivation of TNFalpha-Converting Enzyme in Chondrocytes Results in an Elongated Growth Plate and Shorter Long Bones2013

    • Author(s)
      Saito, K.
    • Journal Title

      PLOS One

      Volume: 8 Pages: e54853

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0054853

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A Brief History of Tumor Necrosis Factor a - converting Enzyme : An overview of Ectodomain Shedding2013

    • Author(s)
      Horiuchi, K.
    • Journal Title

      Keio J Med

      Volume: 62 Pages: 29-36

    • DOI

      10.2302/kjm.2012-0003-RE

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 軟骨細胞特異的にADAM 10を欠損したマウスは著明な成長障害を呈する2013

    • Author(s)
      水野早季子
    • Organizer
      第26回日本軟骨代謝学会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2013-03-01
  • [Presentation] ADAM10-Notchシグナル伝達を介した骨髄系細胞分化はG-CSF依存的および非依存的な経路によって制御されている2012

    • Author(s)
      依田昌樹
    • Organizer
      第35回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2012-12-14
  • [Presentation] BMP2を用いた骨芽細胞分化系において, XBP1はPTh/PTHRレセプターの発現を正に制御する2012

    • Author(s)
      東門田誠一
    • Organizer
      第35回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2012-12-14
  • [Presentation] The systemic overexpression of TACE does not lead to enhanced shedding activity in vivo2012

    • Author(s)
      堀内圭輔
    • Organizer
      第35回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      福岡(招待講演)
    • Year and Date
      2012-12-13
  • [Presentation] 軟骨細胞特異的にADAM10を欠損したマウスは著明な成長障害を呈する2012

    • Author(s)
      堀内圭輔
    • Organizer
      第27回日本整形外科学会基礎学術集会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2012-10-27
  • [Presentation] 小胞体ストレス応答分子IRE1-XBP1によるPTHRの発現制御2012

    • Author(s)
      堀内圭輔
    • Organizer
      第13回運動器科学研究会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2012-09-08
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.keio-ortho.jp/orthopaedic/group05_03.html

URL: 

Published: 2014-07-16  

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