クロマチンシグナリングによる細胞極性の形成機構の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24570213
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 檜枝 美紀 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00380254)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 細胞極性 / LINC complex / SUN / ヒストンメチル化 / 乳癌 / 核膜

Outline of Annual Research Achievements

細胞極性形成の制御は、細胞の分化、細胞運動、がん細胞の転移など様々な機能の鍵を握る。癌組織では細胞の癌化に伴い、様々なエピジェネティック異常の蓄積、核形態や細胞極性の大きな変化が観察される。私達はグローバルなヒストン修飾によるクロマチン構築の変化が、どのように細胞極性の形成に寄与しているのか明らかにするため、核膜に存在するLINC complex (Linker of nucleoskeleton and cytoskeleton) 複合体に着目した。LINC complexは核膜タンパク質SUN1/SUN2、nesprin、核膜直下に発現するlamin等よりなり、クロマチンと細胞骨格を物理的に繋ぎ、核形態の維持、細胞運動に機能していることが知られていた。

本研究において、LINC complexがある微小管モータータンパク質と結合し、ヒストン修飾状態に応答して、ゴルジ体構築を制御することを明らかにした。またヒト乳癌臨床検体において、LINC complex構成因子SUN1/2, nesprin2, laminA/Cの発現が顕著に低下していることを見出した。またヒストンH3の9番目リジンのメチル化 (H3K9me3) はヒト大腸癌組織の浸潤部において亢進し、in vitroにおいては細胞運動に必須であることを明らかにした。

これらの結果は、ヒストン修飾状態というクロマチンからの情報　(クロマチンシグナリング) がLINC complexを介してゴルジ体構築を制御し、細胞極性の形成に機能しているメカニズムを示している。この事は、クロマチン構築が細胞内外の情報を統合して細胞極性形成に機能する可能性を示しており、細胞レベルでの高次生命現象の統合的な理解に大きな意義を持つ。さらに、このシステムは、癌細胞の運動能制御にも寄与するため、今後、LINC complexにより制御される核構造と癌浸潤転移との関連を明らかにし、新たな治療方法、予後診断の確立へと展開していきたい。

Research Products

• [Journal Article] SUV420H2 suppresses breast cancer cell invasion through down regulation of the SH2 domain-containing focal adhesion protein tensin-3. (2015)
  • Author(s): Shinchi, Y., Hieda, M.*, Nishioka, Y., Matsumoto, A., Yokoyama, Y., Kimura, H., Matsuura, S., Matsuura, N.
  • Journal Title: Experimental Cell Research, Volume: in press Pages: in press
  • DOI: doi: 10.1016/j.yexcr.2015.03.010.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Histone modifications associated with cancer cell migration and invasion. (2015)
  • Author(s): Hieda, M., Matsuura, N., and Kimura, H.
  • Journal Title: Methods in Molecular Biology Volume: 1238 Pages: 301-317
  • DOI: doi: 10.1007/978-1-4939-1804-1_16.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Loss of histone H4K20 trimethylation predicts poor prognosis in breast cancer and is associated with invasive activity. (2014)
  • Author(s): Yokoyama Y, Matsumoto A, Hieda M*, Shinchi Y, Ogihara E, Hamada M, Nishioka Y, Kimura H, Yoshidome K, Tsujimoto M, Matsuura N.
  • Journal Title: Breast Cancer Res. Volume: 16 Pages: R66
  • DOI: doi: 10.1186/bcr3681.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] ヒストン修飾酵素SUV39H1は核膜タンパク質SUN1/SUN2の機能を介してゴルジ体構築を制御する。 (2014)
  • Author(s): 檜枝美紀、西岡 優、木村宏、松浦成昭
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都国際会館、京都府京都市
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] SUV420H2 expression suppresses breast cancer cell invasion through expression of the SH2 domain-containing focal adhesion protein tensin-3 (2014)
  • Author(s): Yoshimi Shinchi, Ayaka Matsumoto, Yuhki Yokoyama, Nariki Matsuura, and Miki Hieda
  • Organizer: 熊本医学・生物科学国際シンポジウム 「幹細胞制御と臓器再建」
  • Place of Presentation: 熊本市医師会館、熊本県熊本市
  • Year and Date: 2014-09-04 – 2014-09-05
• [Presentation] Cancer-associated aberrant histone modification promotes cell motility and invasion in several ways. (2014)
  • Author(s): Hieda M.
  • Organizer: Seventh international Epigenomics & Metabolomics, 2014 meeting,
  • Place of Presentation: The Courtyard Marriott, Boston, MA, USA
  • Year and Date: 2014-08-25 – 2014-08-26
  • Invited