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2013 Fiscal Year Research-status Report

心筋組織の動的細胞マッピング用いたリアノジン受容体を制御する抗不整脈薬の探索

Research Project

Project/Area Number 24590331
Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

呉林 なごみ  順天堂大学, 医学部, 准教授 (50133335)

Keywordsリアノジン受容体 / カルシウム / 心筋 / 不整脈 / 筋小胞体 / 抗不整脈薬 / ライブイメージング
Research Abstract

目的と計画
心筋型リアノジン受容体(RyR2)からの自発的Ca2+遊離を制御する薬物は不整脈治療薬となる可能性がある。現在RyR2のみに作用する抗不整脈薬は見つかっていないが、いくつかの抗不整脈薬(カルベジロール、フレカイニド等)は本来の作用に加えRyR2への作用で不整脈抑制に寄与することが示唆されている。しかしそれらに対し異論もあり、薬物本来の作用とRyR2抑制効果の各々の寄与の程度は明らかでない。本研究の目的は、これらの薬物の作用の詳細(リアノジン受容体、その他の細胞内Ca2+調節系、受容体、活動電位等への作用)を調べ、どのようなRyR2抑制が抗不整脈効果を持ち得るかを検討し、新たな抗不整脈薬の可能性を探索することである。計画では摘出心筋標本への候補薬の作用をライブイメージングにより調べると共に、RyR2を安定発現させたHEK293細胞を用いRyR2に対する薬物の直接作用を明らかにする。RyR2からのCa2+遊離促進の機構は”Ca2+によるCa2+遊離”(CICR)機構と”ストアCa2+過負荷誘発性Ca2+遊離”(SOICR)機構が提唱されているので、候補薬物がそれらのパラメータにどのように働くか検討する。
実施状況
まず不整脈を頻発する拡張型心筋症モデルの心室筋の細胞内Ca2+および活動電位を共焦点顕微鏡によりモニターした。上述した既報告の薬物のいくつかはDCMモデル心筋の自発活動を有意に減少させた。次にRyR2発現HEK細胞を用いRyR2に対する薬物の直接作用を検討した。SOICRを検討するために、小胞体Ca2+インジケーターを用いて小胞体内Ca2+レベルを測定した。その結果、カルベジロールは小胞体 Ca2+レベルを減少させることが自発的Ca2+遊離の抑制に関わることが分かった。現在、CICRおよびSOICRのパラメータを種々の薬がどのように変化させるかを検討中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

不整脈モデル心筋組織および、RyR2を安定発現するHEK293細胞の小胞体Ca2+をモニターするというアッセイ系を確立することができた点は、かなり前進した点であり、今後の応用性も広いと思う。
一方で候補薬物の探索では、RyR2に作用の強い抗不整脈薬の候補はまだあまり見いだせていない。

Strategy for Future Research Activity

RyR2に作用の強い候補薬はまだ既報のもの以外見いだせていない。しかし、我々が構築した解析システム(HEK293細胞の小胞体Ca2+モニター系)を用い、RyR2の不整脈原性変異体の性質の検討はかなり進んだので、CICRの各パラメータと自発的Ca2+遊離の関係が分かってきた。今後も、薬物探索を続けるが、これに加え、RyR2変異体の性質についての検討結果を報告する。そして、自発的Ca2+遊離/不整脈を制御するCICRおよびSOICRのパラメータを導き出し、それを心筋組織で検証し、薬物の探索につなげることを考えている。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

年度末3月に購入予定していた試薬の在庫が国内になく、納入が間に合わなかった。
消耗品の購入に使用する。

  • Research Products

    (7 results)

All 2014 2013

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Assembly of the cochlear gap junction macromolecular complex requires connexin 262014

    • Author(s)
      Kamiya, K., S.W. Yum, N. Kurebayashi, M. Muraki, K. Ogawa, K. Karasawa, A. Miwa, X. Guo, S. Gotoh, Y. Sugitani, H. Yamanaka, S. Ito-Kawashima, T. Iizuka, T. Sakurai, T. Noda, O. Minowa, and K. Ikeda
    • Journal Title

      J Clin Invest.

      Volume: 124 Pages: 1598-607

    • DOI

      10.1172/JCI67621

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] キーワード解説:カルシウム・膜電位イメージング2014

    • Author(s)
      呉林なごみ
    • Journal Title

      日本薬理学雑誌

      Volume: 143 Pages: 45-46

    • DOI

      DN/JST.JSTAGE/fpj/143.45 [pii]

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Usefulness of running wheel for detection of congestive heart failure in dilated cardiomyopathy mouse model.2013

    • Author(s)
      Sugihara M, Odagiri F, Suzuki T, Murayama T, Nakazato Y, Unuma K, Yoshida K, Daida H, Sakurai T, Morimoto S, Kurebayashi N
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 8 Pages: e55514

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0055514 PONE-D-12-02326 [pii]

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Effects of candesartan on progression of electrical remodeling in the hearts of inherited DCM model mice2014

    • Author(s)
      Nagomi Kurebayashi, Fiminori Odagiri, Hana Inoue, Masami Sugihara, Takeshi Suzuki, Takashi Murayama, Takao Shioya, Masato Konishi, Yuji Nakazato, Hiroyuki Daida, Takashi Sakurai, Sachio Morimoto,
    • Organizer
      17th World Congress of Pharmacology
    • Place of Presentation
      ケープタウン、南アフリカ共和国
    • Year and Date
      20140713-20140718
  • [Presentation] 不整脈原性2型リアノジン受容体のCICR特性2014

    • Author(s)
      呉林なごみ 村山尚 鈴木純二 金丸和典 飯野正光 櫻井隆
    • Organizer
      第87回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      20140319-20140321
  • [Presentation] 心室性不整脈を誘発する2型リアノジン受容体変異体のCa2+遊離の特性2014

    • Author(s)
      呉林なごみ 村山尚 鈴木純二 金丸和典 飯野正光 櫻井隆
    • Organizer
      第91回日本生理学会大会
    • Place of Presentation
      鹿児島
    • Year and Date
      20140316-20140318
  • [Presentation] Divergent effects of disease associated mutations on type 2 ryanodine receptor channel.2014

    • Author(s)
      Kurebayashi, N Murayama, T Uehara, A Yasukochi, M Sakura,i T
    • Organizer
      58th Biophysical Society Annual Meeting
    • Place of Presentation
      サンフランシスコ、米国
    • Year and Date
      20140215-20140219

URL: 

Published: 2015-05-28  

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