新規分子標的薬による新しい骨髄再生法の確立

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24590361
• Research Institution: Tokai University
• Principal Investigator: 八幡 崇 東海大学, 医学部, 准教授 (10398753)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 造血幹細胞 / 再生 / 線維素溶解系 / PAI-1

Outline of Annual Research Achievements

難治性血液疾患を対象として施行される造血幹細胞（HSC）移植は、抗がん剤や放射線治療に不応となった患者にとっては最後の治療手段であり、その成否は患者の予後を大きく左右するものである。したがって、より安全で有効な造血再生法の確立のためには、幹細胞の再生能力を最大限に引き出すことと同時に、再生反応にともなうストレスから保護することによって幹細胞機能の長期的な維持を達成する新たな治療戦略の確立が重要である。
近年、造血促進因子としてtissue-type plasminogen activator (tPA)の役割が注目されている。申請者らは、放射線照射などにより造血回復を促進するtPAの発現が骨髄内で亢進することを確認した。ところが、その抑制因子であるplasminogen activator inhibitor type-1（PAI-1）の発現も同時に亢進するということを見いだした。造血再生におけるPAI-1の役割を明確にするために、PAI-1 KOマウスを用いた解析を行ったところ、PAI-1 KOマウスでは造血再生が亢進することが明らかになった。すなわち、PAI-1は造血再生を抑制していることが明確になった。そこで、PAI-1阻害剤を投与することによる造血再生における有効性について検討を行った。HSC移植と同時にPAI-1阻害剤を投与した結果、PAI-1阻害剤を投与することにより線溶系が活性化され、幹細胞増殖因子の産生が増強した。そして、ニッチ領域でのHSCの増幅が誘導され、造血系の再生反応が亢進した。このPAI-1阻害剤による効果はtPA KOマウスでは発揮されない事から、tPA主導の線溶系活性化により造血再生が進行することが示された。重要なことに、PAI-1阻害剤の投与により長期造血再生能も維持されていた。
以上の結果から、幹細胞移植においてPAI-1活性を抑制することは、造血再生の効率化と幹細胞活性の維持の両方を達成する理想的な再生医療法となることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Establishment of a humanized APL model via the transplantation of PML-RARA-transduced human common myeloid progenitors into immunodeficient mice. (2014)
  • Author(s): Matsushita H, Yahata T, Sheng Y, Nakamura Y, Muguruma Y, Matsuzawa H, Tanaka M, Hayashi H, Sato T, Damdinsuren A, Onizuka M, Ito M, Miyachi H, Pandolfi PP, Ando K.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e111082
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0111082.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Functional analysis of the SEPT9-ABL1 chimeric fusion gene derived from T-prolymphocytic leukemia. (2014)
  • Author(s): Kawai H, Matsushita H, Suzuki R, Sheng Y, Lu J, Matsuzawa H, Yahata T, Tsuma-Kaneko M, Tsukamoto H, Kawada H, Ogawa Y, Ando K.
  • Journal Title: Leukemia Research. Volume: 38 Pages: 1451-1559
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2014.08.015.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effective expansion of engrafted human hematopoietic stem cells in bone marrow of mice expressing human Jagged1. (2014)
  • Author(s): Negishi N, Suzuki D, Ito R, Irie N, Matsuo K, Yahata T, Nagano K, Aoki K, Ohya K, Hozumi K, Ando K, Tamaoki N, Ito M, Habu S.
  • Journal Title: Experimental Hematoogy. Volume: 42 Pages: 487-494
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2014.02.001.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of plasminogen activator inhibitor type-1 activity enhances rapid and sustainable hematopoietic regeneration. (2014)
  • Author(s): Ibrahim AA, Yahata T, Onizuka M, Dan T, Van Ypersele De Strihou C, Miyata T, Ando K.
  • Journal Title: Stem Cells. Volume: 32 Pages: 946-958
  • DOI: 10.1002/stem.1577.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Patent(Industrial Property Rights)] PAI-1阻害剤の新規用途 (2014)
  • Inventor(s): 安藤 潔、八幡 崇、宮田 敏男
  • Industrial Property Rights Holder: 安藤 潔、八幡 崇、宮田 敏男
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: PCT/JP2014/060760
  • Filing Date: 2014-04-15
  • Overseas