2013 Fiscal Year Research-status Report
パターン認識受容体の切断により糖尿病血管合併症を制御する
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24590375
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
山本 靖彦 金沢大学, 医学系, 准教授 (20313637)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 博 金沢大学, 医学系, 教授 (00115198)
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| Keywords | RAGE / 可溶型RAGE / shedding |
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| Research Abstract |
糖尿病合併症の発症進展には、生体高分子の非酵素的糖化反応による後期糖化反応生成物（advanced glycation end-products, AGE）の形成とこれを認識する受容体RAGE（receptor for AGE）の相互作用が重要である。一方、RAGEには細胞内シグナル伝達を引き起こす膜結合型の他に、細胞外領域切断（ectodomain shedding）によって産生される可溶型RAGE（soluble RAGE, sRAGE）がある。sRAGEはリガンド結合部位を持つため、細胞外でリガンドを捕捉し細胞表面の膜型RAGEとの相互作用を阻害することでデコイ受容体として働く。したがって、このshedding機構を増強することは、糖尿病血管合併症の進展に抑制的に働くと考えられる。本研究ではRAGE shedding誘導の薬剤・化合物のスクリーニングをRAGEの下流シグナルであるNFkBを指標として行った。薬剤ライブラリーとしてScreen-Well® FDA Approved Drug Library(2 mg/mL) BML-2841J Version 1.6Jを使用し1次スクリーニングを行い、その結果、約640種類のうちで102種類のヒット薬剤・化合物を同定した。続いて薬剤・化合物の濃度依存性を調べる2次スクリーニングを行い、46種類にまで絞り込むに至った。今後は、細胞培養系で細胞腫を変えてもRAGE sheddingが生じるのかどうかを検証し、さらにヒト型RAGEを発現するマウスを用いた動物実験で有効性を確認していく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
RAGE shedding誘導の薬剤・化合物のスクリーニングを行い、1次スクリーニングにより102種類のヒット薬剤・化合物を得た。さらに、濃度依存的な有効性を調べた2次スクリーニングにより、そのうちの46種類にまで絞りこむことに成功した。細胞培養系で細胞腫を変えたアッセイ系、ヒト型RAGEを発現するマウスを用いた動物実験へと展開が可能となった。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに得たヒット薬剤・化合物候補46種類を用いて、さらなるRAGE sheddingの検証を行う。同時にヒト・マウスRAGEタンパク細胞膜近傍領域のshedding部位の同定も行う。研究代表者がこれまでに独自に樹立・維持しているヒト型RAGEを発現する糖尿病合併症モデルマウスを用いてRAGE sheddingを引き起こすことが病態発症進展の予防・治療に繋がるかどうかの動物実験を行う。
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[Journal Article] Thrombomodulin modulates dendritic cells via both antagonism of high mobility group protein B1 and an independent mechanism.2014
Author(s)
Toda M, D'Alessandro-Gabazza CN, Takagi T, Chelakkot-Govindalayathila AL, Taguchi O, Roeen Z, Munesue S, Yamamoto Y, Yamamoto H, Gabazza EC, Morser J.
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Journal Title
Allergology Int
Volume: 63(1)
Pages: 57-66
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Sivelestat sodium hydrate inhibits neutrophil migration to the vessel wall and suppresses hepatic ischemia-reperfusion injury.2014
Author(s)
Sakai S, Tajima H, Miyashita T, Nakanuma SI, Makino I, Hayashi H, Nakagawara H, Kitagawa H, Fushida S, Fujimura T, Saito H, Munesue S, Yamamoto Y, Ohta T.
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Journal Title
Dig Dis Sci
Volume: 59(4)
Pages: 787-794
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Alteration of energy metabolism in the pathogenesis of bile duct lesions in primary biliary cirrhosis.2014
Author(s)
Harada K, Kakuda Y, Sato Y, Ikeda H, Shimoda S, Yamamoto Y, Inoue H, Ohta H, Kasashima S, Kawashima A, Nakanuma Y.
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Journal Title
J Clin Pathol
Volume: 67(5)
Pages: 396-402
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] HMGB1 and RAGE mediate airway sensitization to inhaled allergens.2014
Author(s)
Ullah MA, Loh Z, Gan WJ, Zhang V, Yang H, Li JH, Yamamoto Y, Schmidt AM, Armour CL, Hughes JM, Phipps S, Sukkar MB
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Journal Title
J Allergy Clin Immun
Volume: Epub ahead of print
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] 1. Receptor for advanced glycation end products regulates adipocyte hypertrophy and insulin sensitivity in mice: involvement of toll-like receptor 2.2013
Author(s)
Monden M, Koyama H, Otsuka Y, Morioka T, Mori K, Shoji T, Mima Y, Motoyama K, Fukumoto S, Shioi A, Emoto M, Yamamoto Y, Yamamoto H, Nishizawa Y, Kurajoh M, Yamamoto T, Inaba M
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Journal Title
Diabetes
Volume: 62(2)
Pages: 478-489
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] CD38 in the nucleus accumbens and oxytocin are related to paternal behavior in mice.2013
Author(s)
Akther S, Korshnova N, Zhong J, Liang M, Cherepanov SM, Lopatina O, Komleva YK, Salmina AB, Nishimura T, Fakhrul AAKM, Hirai H, Kato I, Yamamoto Y, Takasawa S, Okamoto H, Higashida H
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Journal Title
Mol Brain
Volume: 6(1)
Pages: 41
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Possible novel strategy of peroxisome proliferator-activated receptor gamma activation for pigmented villonodular synovitis2013
Author(s)
Akihiko Takeuchi, Norio Yamamoto, Toshiharu Shirai, Katsuhiro Hayashi, Hideji Nishida, Yoshikazu Tanzawa, Hiroaki Kimura, Yasuhiko Yamamoto, Hiroyuki Tsuchiya
Organizer
American Academy of Orthopaedic Surgeons Annual Meeting
Place of Presentation
Chicago, IL, U.S.A.（Convention Ctr）
Year and Date
20130319-20130323
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