パターン認識受容体の切断により糖尿病血管合併症を制御する

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24590375
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 山本 靖彦 金沢大学, 医学系, 准教授 (20313637)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山本 博 金沢大学, その他部局等, 理事 (00115198)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: RAGE / 可溶型RAGE / shedding

Outline of Annual Research Achievements

糖尿病血管合併症の発症進展にはadvanced glycation end-products (AGE)とその膜型受容体receptor for AGE (RAGE)の相互作用が関わる。しかし、RAGEにはRNAスプライシングによって産生される内在性分泌型RAGE(endogenous secretory RAGE, esRAGE)も存在し、膜型RAGEも細胞外領域切断酵素(ectodomain sheddases)によって可溶型RAGE(soluble RAGE, sRAGE)になりうる。このような可溶型RAGEはデコイ受容体として病態の発症進展に抑制的に働く。従って、shedding機構を増強し、膜型RAGEを減らしsRAGE量を上昇させることは糖尿病血管合併症に対して抑制的に働くと考えられる。本研究ではRAGE shedding誘導の薬剤・化合物のスクリーニングをScreen-Well@FDA Approved Drug Library (2 mg/mL) BML-2841J Version 1.6Jを用いて行った。1次スクリーニングにおいて約640種類のうち102種類の薬剤・化合物に絞り込んだ。続いて、濃度依存性をみる2次スクリーニングにおいて46種類、さらにsRAGEの測定において最終的に6種類にまで絞りこむことができた。動物実験において、比較的短時間で効果が評価できる炎症性腸疾患モデルを用いて検証を行った結果、1つの化合物でsRAGE産生の亢進と膜型RAGE 発現の低下、炎症性サイトカイであるTNFaとMCP-1の低下、病理学的な炎症像の改善を認めた。

Research Products

• [Journal Article] Enzymatic and non-enzymatic post-translational modifications linking diabetes and heart disease. (2015)
  • Author(s): Yamamoto Y, Yamamoto H
  • Journal Title: J Diabetes Invest Volume: 6(1) Pages: 16-17
  • DOI: 10.1111/jdi.12248
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Emphysema requires the receptor for advanced glycation end products triggering on structural cells. (2015)
  • Author(s): Waseda K, Miyahara N, Taniguchi A, Kurimoto E, Ikeda G, Koga H, Fujii U, Yamamoto Y, Gelfand EW, Yamamoto H, Tanimoto M, Kanehiro A.
  • Journal Title: Am J Respir Cell Mol Biol Volume: 52(4) Pages: 482-491
  • DOI: 10.1165/rcmb.2014-0027OC
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RAGE mediates the interactivation of nAChRs in sympathetic neurons during high glucose conditions. (2015)
  • Author(s): Chandna AR, Baskaran MN, Chang C, Pennington PR, Mousseau DD, Yamamoto Y, Campanucci VA.
  • Journal Title: Eur J Neurosci Volume: 41(3) Pages: 341-351
  • DOI: 10.1111/ejn.12795
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gadd34 regulates liver regeneration in hepatic steatosis. (2015)
  • Author(s): Inaba Y, Furutani T, Kimura K, Watanabe H, Haga S, Kido Y, Yamamoto Y, Harada K, Kaneko S, Oyadomari S, Ozaki M, Kasuga M, Inoue H.
  • Journal Title: Hepatology Volume: 61(4) Pages: 1343-1356
  • DOI: 10.1002/hep.27619
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Thrombomodulin modulates dendritic cells via both antagonism of high mobility group protein B1 and an independent mechanism. (2014)
  • Author(s): Toda M, D'Alessandro-Gabazza CN, Takagi T, Chelakkot-Govindalayathila AL, Taguchi O, Roeen Z, Munesue S, Yamamoto Y, Yamamoto H, Gabazza EC, Morser J.
  • Journal Title: Allergology Int Volume: 63(1) Pages: 57-66
  • DOI: 10.2332/allergolint.13-OA-0595
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HMGB1 and RAGE mediate airway sensitization to inhaled allergens. (2014)
  • Author(s): Ullah MA, Loh Z, Gan WJ, Zhang V, Yang H, Li JH, Yamamoto Y, Schmidt AM, Armour CL, Hughes JM, Phipps S, Sukkar MB.
  • Journal Title: J Allergy Clin Immunol Volume: 134(2) Pages: 440-450
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2013.12.1035
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Maltitol endows foods with lower 3-deoxyglucosone content and less RAGE agonism as a sweetener against sucrose. (2014)
  • Author(s): Kuretani A, Kawamura R, Munesue S, Yamamoto Y, Honda J, Yamamoto H.
  • Journal Title: Glycative Stress Res Volume: 1(2) Pages: 25-31
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Glycyrrhizin inhibits traumatic brain injury in rats by reducing HMGB1-RAGE interaction. (2014)
  • Author(s): Okuma Y, Liu K, Wake H, Liu R, Nishimura Y, Hui Z, Teshigawara K, Haruma J, Yamamoto Y, Yamamoto H, Date I, Takahashi HK, Mori S, Nishibori M.
  • Journal Title: Neuropharmacology Volume: 85 Pages: 18-26
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2014.05.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] cAMP ameliorates inflammation in macrophages by modulation of receptor for advanced glycation end-products. (2014)
  • Author(s): Motoyoshi S, Yamamoto Y, Munesue S, Igawa H, Harashima A, Saito H, Han H, Watanabe T, Sato H, Yamamoto H.
  • Journal Title: Biochem J Volume: 463(1) Pages: 75-82
  • DOI: 10.1042/BJ20140084
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Longistatin secreted with tick saliva blocks RAGE. (2014)
  • Author(s): Anisuzzaman, Hatta T, Miyoshi T, Mtsubayashi M, Islam MK, Alim MA, Anas MA, Hasan MM, Matsumoto Y, Yamamoto Y, Yamamoto H, Fujisaki K, Tsuji N.
  • Journal Title: J Clin Invest Volume: 124(10) Pages: 4429-4444
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Expression of RAGE by tumor macrophages promotes angiogenesis in gliomas. (2014)
  • Author(s): Chen X, Zhang L, Zhang IY, Liang J, Wang H, Ouyang M, Wu S, da Fonseca ACC, Weng L, Yamamoto Y, Yamamoto H, Natarajan R, Badie B.
  • Journal Title: Cancer Res Volume: 74(24) Pages: 7285-7297
  • DOI: 10.1158/0008-5472
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sivelestat sodium hydrate inhibits neutrophil migration to the vessel wall and suppresses hepatic ischemia-reperfusion injury. (2014)
  • Author(s): Sakai S, Tajima H, Miyashita T, Nakanuma SI, Makino I, Hayashi H, Nakagawara H, Kitagawa H, Fushida S, Fujimura T, Saito H, Munesue S, Yamamoto Y, Ohta T.
  • Journal Title: Dig Dis Sci Volume: 59(4) Pages: 787-794
  • DOI: 10.1007/s10620-013-2963-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Alteration of energy metabolism in the pathogenesis of bile duct lesions in primary biliary cirrhosis. (2014)
  • Author(s): Harada K, Kakuda Y, Sato Y, Ikeda H, Shimoda S, Yamamoto Y, Inoue H, Ohta H, Kasashima S, Kawashima A, Nakanuma Y.
  • Journal Title: J Clin Pathol Volume: 67(5) Pages: 396-402
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2013-201815
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Antitumor Effect Of Zaltoprofen For Pigmented Villonodular Synovitis Cells With PPARγ Activation (2015)
  • Author(s): Takeuchi A, Yamamoto N, Shirai T, Hayashi K, Nishida H, Tanzawa Y, Kimura H, Yamamoto Y, Tsuchiya H.
  • Organizer: 2015 AAOS Annual Meeting
  • Place of Presentation: ラスベガス
  • Year and Date: 2015-03-24
• [Presentation] 代謝内分泌からみたスンクスのおもしろさ (2015)
  • Author(s): 山本靖彦
  • Organizer: 第9回スンクス研究会
  • Place of Presentation: 神戸女子大学ポートアイランドキャンパス
  • Year and Date: 2015-03-20
  • Invited
• [Presentation] Functional interplay between the leukotriene B4 receptor BLT1 and RAGE (2015)
  • Author(s): Ichiki T, Koga T, Okuno T, Saeki K, Yamamoto Y, Sakaguchi M, Yokomizo T.
  • Organizer: 1.6th International conference on phospholipase A2 and lipid mediators (PLM2015)
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [Presentation] メイラード反応による糖化ストレスと生活習慣病 (2014)
  • Author(s): 山本靖彦
  • Organizer: 第49回日本食生活学会
  • Place of Presentation: ITビジネスプラザ武蔵（金沢）
  • Year and Date: 2014-11-29
  • Invited
• [Presentation] 脳血管保護因子としての内在性分泌型RAGEの機能解析 (2014)
  • Author(s): 清水有、山本靖彦、原島愛、棟居聖一、林康彦、北尾康子、堀修、山本博
  • Organizer: 第24回日本メイラード学会学術集会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2014-11-07 – 2014-11-08
• [Presentation] 内在性分泌型RAGEの血液脳関門を越えてデコイ受容体としての神経細胞保護作用を発揮する (2014)
  • Author(s): 清水有、山本靖彦、原島愛、棟居聖一、大石正博、林康彦、北尾康子、堀修、山本博
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場
  • Year and Date: 2014-10-18
• [Presentation] 糖化反応と細胞応答さらにその制御系 (2014)
  • Author(s): 山本靖彦
  • Organizer: 第9回グルコサミン研究会・研修会
  • Place of Presentation: 順天堂大学医学部
  • Year and Date: 2014-08-08
  • Invited
• [Presentation] 膵β細胞のレプチンシグナル不全はRAGEの発現誘導を介して膵β細胞疲弊に関わる (2014)
  • Author(s): 山本靖彦、韓冬、棟居聖一、山本博
  • Organizer: 第14回日本抗加齢医学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-06-06
• [Book] 10.日本食生活学会誌 (2015)
  • Author(s): 山本靖彦,棟居聖一
  • Total Pages: 237-240
  • Publisher: 日本食生活学会
• [Book] 金沢大学十全医学会雑誌 (2014)
  • Author(s): 山本靖彦「
  • Total Pages: 8-12
  • Publisher: 金沢大学十全医学会
• [Book] 日本薬理学会雑誌 (2014)
  • Author(s): 山本靖彦，山本博
  • Total Pages: 10-13
  • Publisher: 日本薬理学会
• [Book] アンチ・エイジング医学 特集今後期待される新規バイオマーカー (2014)
  • Author(s): 山本靖彦, 後藤久典, 山本博
  • Total Pages: 45-50
  • Publisher: 日本抗加齢医学会
• [Remarks] 金沢大学医薬保健研究域医学系血管分子生物学ホームページ
  • URL: http://biochem2.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [Remarks] 金沢大学脳・肝インターフェースメディシン研究センターホームページ
  • URL: http://brainliver.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 線維化判定方法 (2015)
  • Inventor(s): 山本靖彦 （他7名）
  • Industrial Property Rights Holder: 山本靖彦 （他7名）
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2015-027050
  • Filing Date: 2015-02-15
• [Patent(Industrial Property Rights)] オキシトシントランスポーター (2014)
  • Inventor(s): 山本靖彦 （他5名）
  • Industrial Property Rights Holder: 山本靖彦 （他5名）
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2014-255721
  • Filing Date: 2014-12-18
• [Patent(Industrial Property Rights)] オキシトシン検出のためのサンプルの前処理方法 (2014)
  • Inventor(s): 山本靖彦 （他5名）
  • Industrial Property Rights Holder: 山本靖彦 （他5名）
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2014-255756
  • Filing Date: 2014-12-18