血管構築細胞の低酸素誘導性形質転換の分子機序の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24590381
• Research Institution: Tottori University
• Principal Investigator: 冨田 修平 鳥取大学, 医学部, 教授 (00263898)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 玉置 俊晃 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (80179879) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 血管内皮細胞 / 低酸素応答 / 肺高血圧症 / 転写因子 / HIF / 微小環境 / 酸化ストレス / 活性酸素

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題では、血管内皮細胞(EC)のHIFシグナルがもたらす血管構築細胞の機能的・形態的変化についてその分子機構の解明を目指す。具体的には、独自開発のEC特異的HIF-1α/β遺伝子欠失およびHIF-1α/HIF-2α過剰発現マウスにおける肺高血圧症（PH）モデルを用いた血管再構築の形態学的・分子機能学的解析を進める。そのために、ECおよび血管平滑筋細胞(SMC)を可視化標識したレポーターマウスを確立して生体レベルでの細胞系譜別形態・機能の評価系を構築する。また、EC特異的HIF過剰発現マウスのPHモデルを用いて、病態モデルにおけるECのHIFシグナルネットワークの解析を通してECのHIFシグナルを介する血管再構築に必須な標的分子群を抽出してその詳細な分子機構を明らかにする。
平成２６年度は、引き続き作製したTagを搭載したHIF過剰発現マウスの表現型解析を進めるとともに、低酸素および薬剤（monocrotalineあるいはSU5416）を用いたマウス肺高血圧症モデル動物の解析を施行した。まず酸素濃度１０％低酸素環境下で４週間飼育した本変異マウスの解析を行ったところ対照群に比較して右室左室心筋重量比の解析において有意な変化は認められなかった。EC機能障害を伴う薬物投与モデルも追加作製して現在施行中である。また、長期間低酸素条件に暴露された野生型マウスより肺組織のECをソーティングにより単離して、長期低酸素環境に暴露されることによるECの形質変化について網羅的遺伝子解析を施行し現在解析中である。

Research Products

• [Journal Article] Spontaneously hyperactive MEK-Erk pathway mediates paradoxical facilitation of cell proliferation in mild hypoxia. (2015)
  • Author(s): Miyamoto L, Yagi Y, Hatano A, Kawazoe K, Ishizawa K, Minakuchi K, Tomita S, Tsuchiya K.
  • Journal Title: Biochim Biophys Acta Volume: 1850 Pages: 640-646
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2014.12.006
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Overexpressed HIF-2α in Endothelial Cells Promotes Vascularization and Improves Random Pattern Skin Flap Survival. (2014)
  • Author(s): Morimoto A, Tomita S, Imanishi M, Shioi G, Kihira Y, Izawa-Ishizawa Y, Takaku M, Hashimoto I, Ikeda Y, Nakanishi H, Tamaki T.
  • Journal Title: Plast Reconstr Surg Glob Open Volume: 7 Pages: e132
  • DOI: 10.1097/GOX.0000000000000083. eCollection 2014 Apr
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Deletion of hypoxia-inducible factor-1α in adipocytes enhances glucagon-like peptide-1 secretion and reduces adipose tissue inflammation. (2014)
  • Author(s): Kihira Y, Miyake M, Hirata M, Hoshina Y, Kato K, Shirakawa H, Sakaue H, Yamano N, Izawa-Ishizawa Y, Ishizawa K, Ikeda Y, Tsuchiya K, Tamaki T, Tomita S.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 4 Pages: e93856
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0093856. eCollection 2014
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Smooth muscle cell-specific Hif-1α deficiency suppresses angiotensin II-induced vascular remodelling in mice. (2014)
  • Author(s): Imanishi M, Tomita S, Ishizawa K, Kihira Y, Ueno M, Izawa-Ishizawa Y, Ikeda Y, Yamano N, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • Journal Title: Cardiovasc Res. Volume: 102 Pages: 460-468
  • DOI: 10.1093/cvr/cvu061. Epub 2014 Mar 12
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] HIF-2α/ARNT complex regulates hair development via induction of p21(Waf1/Cip1) and p27(Kip1). (2014)
  • Author(s): Imamura Y, Tomita S, Imanishi M, Kihira Y, Ikeda Y, Ishizawa K, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • Journal Title: FASEB J Volume: 28 Pages: 2517-2524
  • DOI: 10.1096/fj.13-244079. Epub 2014 Mar 5
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Prostatic ischemia induces ventral prostatic hyperplasia in the SHR; possible mechanism of development of BPH. (2014)
  • Author(s): Saito M, Tsounapi P, Oikawa R, Shimizu S, Honda M, Sejima T, Kinoshita Y, Tomita S.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 22 Pages: 3822
  • DOI: 10.1038/srep03822.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Pathophysiological responses to hypoxia in vascular remodeling by hypoxia-inducible factor-1 (2015)
  • Author(s): Shuhei Tomita
  • Organizer: The 11th WORLD CONGRESS of the International Society fro ADAPTIVE MEDICINE
  • Place of Presentation: Yonago, Japan
  • Year and Date: 2015-05-27 – 2015-05-30
  • Invited
• [Remarks] 鳥取大学医学部分子薬理学分野HP
  • URL: http://www.med.tottori-u.ac.jp/molpharm/6020.html