分子異常に基づいた肺腺がんの分類と浸潤・転移機構の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24590421
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 大橋 健一 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40231203)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 奥寺 康司 横浜市立大学, 医学部, 講師 (10326027)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 病理学 / 肺がん / 腺がん / サイトカイン / 間質性肺炎

Outline of Annual Research Achievements

変異型EGFR遺伝子によって誘導される分子変化を明らかにするため、不死化気道上皮細胞株にEGFRのexon 19 の欠失遺伝子とexon 21 L858R 点突然変異遺伝子とを導入し、細胞の変化を解析した。変異型遺伝子の細胞では顕著な増殖の抑制と、核の腫大や多核化等の細胞異型を認めた。マイクロアレイ解析により網羅的に候補遺伝子を検索した。変異型導入細胞株では、CCL3, IL24, IL1Bなどのcytokineの活動に関わる遺伝子の高発現が見られた。IL24のmRNA発現は非腫瘍部と比較して腫瘍部に有意に発現が低下していた。IL24のmRNA発現は低分化な充実性増殖型優位腺がんでは低い傾向があったが、病期では有意差は見られなかった。IL-1Bについては肺癌細胞株と原発性肺癌病変において、顕著な上昇を示すものが存在した。IL-1βの発現導入によって、非がん細胞株に細胞増殖速度の上昇、足場非依存的な増殖能といったがん形質の獲得が起きた。原発性肺癌病変においては腺房型腺癌や充実型腺癌といった高悪性度の病変においての高い発現が認められた。
特発性間質性肺炎(IIPs)に合併した肺がん例、EGFR遺伝子変異を有した多発脳転移例、EGFR遺伝子変異を有したリンパ節転移例の臨床病理学的検討を行った。IIPs合併肺がん例ではKRAS, EGFR変異頻度が低く、腺癌では高円柱状の細胞亜型を示した。I期で全生存期間、無再発生存期間について予後不良であった。多発微小脳転移例はEGFR変異例に多く、リンパ節転移例では微小乳頭型の割合が多く認められた。EGFR遺伝子変異を有した肺腺がん例の中に多発性微小脳転移を示す一群、初期段階からリンパ節転移を有する一群があり、微小乳頭状構造がその悪性度と関連があることが明らかになった。

Research Products

• [Journal Article] Leptomeningeal melanomatosis associated with neurocutaneous melanosis (2015)
  • Author(s): Matsumura M, Okudela K, Tateishi Y, Umeda S, Mitsui H, Suzuki T, Nakayama T, Inayama Y, Ohashi K
  • Journal Title: Pathol Int Volume: 65 Pages: 100-105
  • DOI: 10.1111/pin.12238
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A comprehensive search for microRNAs with expression profiles modulated by oncogenic KRAS: Potential involvement of miR-31 in lung carcinogenesis (2014)
  • Author(s): Okudela K, Suzuki T, Umeda S, Tateishi Y, Mitsui H, Miyagi Y, Ohashi K
  • Journal Title: Oncol Rep Volume: 32 Pages: 1374-1384
  • DOI: 10.3892/or.2014.3339
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Allelic imbalance in the miR-31 host gene locus in lung cancer--its potential role in carcinogenesis (2014)
  • Author(s): Okudela K, Tateishi Y, Umeda S, Mitsui H, Suzuki T, Saito Y, Woo T, Tajiri M, Masuda M, Miyagi Y, Ohashi K
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e100581
  • DOI: 10.1371/journal.pone.01005
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A case of pulmonary hamartoma with distinctive histopathological features: adiscussion of its differential diagnosis and histogenesis. (2014)
  • Author(s): Okudela K, Umeda S, Otara M, Honda E, Ohmori T, Tajari M, Kameda Y, Ohashi K.
  • Journal Title: Pathol Int Volume: 64 Pages: 618-623
  • DOI: 0.1111/pin.12222
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Expression of HDAC9 in lung cancer--potential role in lung carcinogenesis (2014)
  • Author(s): Okudela K, Mitsui H, Suzuki T, Woo T, Tateishi Y, Umeda S, Saito Y, Tajiri M, Masuda M, Ohashi K
  • Journal Title: Int J Clin Exp Pathol Volume: 7 Pages: 213-220
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Prognostic factors for brain metastases from non-small cell lung cancer with EGFR mutation: influence of stable extracranial disease and erlotinib therapy (2014)
  • Author(s): Sekine A, Satoh H, Iwasawa T, Tamura K, Hayashihara K, Saito T, Kato T, Arai M, Okudela K, Ohashi K, Ogura T
  • Journal Title: Med Oncol Volume: 31 Pages: 228
  • DOI: 10.1007/s12032-014-0228-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] A comprehensive search for microRNAs, the expressions of which were modulated by oncogenic KRAS The potential involvement of miR-31 in lung carcinogenesis (2014)
  • Author(s): Okudela K, Suzuki T, Umeda S, Tateishi Y, Mitsui H, Miyagi Y, Ohashi K
  • Organizer: 日本癌学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] Exprssion of oncogenic modulator miR-31 and miR-21 are up-regulated in early CRC. (2014)
  • Author(s): Yoko Tateishi, Koji Okudela, Hideaki Mitsui, Shigeaki Umeda,Yoko Kojima, Kazuteru Watanabe, Naomi Kawano, Yoshiaki Inayama, Kenichi Ohashi.
  • Organizer: 日本癌学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] Expression of IL24 in lung adenocarcinoma. (2014)
  • Author(s): Shigeaki Umeda, Kohji Okudela, Yoko Tateishi, Yoko Kojima, Kenichi Ohashi.
  • Organizer: 日本癌学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-25
• [Presentation] Proteome analysis for downstream targets of KRAS - CLIC4 in lung carcinogenesis (2014)
  • Author(s): 奥寺康司、片山映、永原則之、鈴木健久、三井秀昭、梅田茂明、立石陽子、禹哲漢、小島陽子、大橋健一:
  • Organizer: 日本病理学会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場（広島県広島市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Presentation] 間質性肺炎に合併した肺癌の検討 (2014)
  • Author(s): 小島陽子、奥寺康司、鈴木健久、三井秀昭、梅田茂明、立石陽子、禹哲漢、小島陽子、大森隆広、田尻道彦、小倉高志、益田宗孝、大橋健一
  • Organizer: 日本病理学会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場（広島県広島市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Presentation] 早期大腸癌手術症例におけるmicroRNA発現と悪性度の関連 (2014)
  • Author(s): 立石陽子、奥寺康司、三井秀昭、梅田茂明、河野尚美、大橋健一
  • Organizer: 日本病理学会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場（広島県広島市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Presentation] 肺腺癌におけるIL-24の臨床病理学的解析. (2014)
  • Author(s): 梅田 茂明, 齋藤 悠一, 奥寺 康司, 立石 陽子, 三井 秀昭, 小島 陽子, 鈴木 健久, 松村 舞依, 大橋 健一
  • Organizer: 日本病理学会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場（広島県広島市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Remarks] 横浜市立大学医学部病態病理学教室ホームページ
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~pathola/index.html