低酸素環境を標的にした癌の複合型免疫・分子標的療法の開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24590448
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 田村 保明 北海道大学, フード&メディカルイノベーション推進本部, 特任教授 (80322329)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 酸化酵素 / 低酸素 / 腫瘍免疫 / G-CSF / MHC クラスI / VEGFA / 細胞周囲環境 / 免疫抑制性細胞

Outline of Annual Research Achievements

ERO1-αはがんに高発現している小胞体常在酸化酵素である。ERO1-αは、protein disulfide isomerase (PDI)と協働して種々の分泌蛋白質や細胞表面分子のジスルフィド結合を形成し、これらの蛋白質の発現や機能発揮に重要な役割を果たしている。我々はERO1-αが正常組織と比較して、がん細胞において高発現していることを見出し、がんの増殖における役割を解析している。マウス乳がん細胞4T1において高発現しているERO1-αは、G-CSFのジスルフィド結合形成促進による産生増加を介して、免疫抑制性のmyeloid derived suppressor cell (MDSC)の誘導により、強力に抗腫瘍免疫応答を抑制していることを明らかにした。さまたMDA-MB-231細胞は、VEGFAを高産生し、高転移性であるが、このVEGFA産生におけるERO1-αの役割についても解析したところ、ERO1-αをノックダウンした細胞では、VEGFAの分子内ジスルフィド結合形成不全によりVEGFAの産生が低下していた。このERO1-αをノックダウンしたMDA-MB-231細胞をNOD/SCIDマウスの乳腺に移植し、肺転移を観察したところ、野生型のMDA-MB-231と比較して、著明に肺転移数が抑制されていた。このようにがん細胞に高発現しているERO1-αはMDSCの誘導を介して、抗腫瘍免疫応答を抑制すると同時に、VEGFAの産生を増加し腫瘍の血管新生を促進することで、腫瘍の増殖に有利な環境を作り出していることが明らかとなった。これらの結果はERO1-αによる翻訳後修飾を標的とするがん治療の可能性を示唆するものである。

Research Products

• [Journal Article] Cancer-associated oxidoreductase ERO1-α drives the production of tumor-promoting myeloid-derived suppressor cells via oxidative protein folding. (2015)
  • Author(s): Tsutomu Tanaka, Toshimitsu Kajiwara, Toshihiko Torigoe, Yoshiharu Okamoto, Noriyuki Sato, Yasuaki Tamura
  • Journal Title: J Immunology Volume: 194 Pages: 2004-2010
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402538
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Heat shock protein 90 targets a chaperoned peptide to the static early endosome for efficient cross-presentation by human dendritic cells (2015)
  • Author(s): Tsutomu Tanaka, Koichi Okuya, Goro Kutomi, Akari Takaya, Toshimitsu Kajiwara, Takayuki Kanaseki, Tomohide Tsukahara, Yoshihiko Hirohashi, Toshihiko Torigoe, Koichi Hirata, Yoshiharu Okamoto, Noriyuki Sato, Yasuaki Tamura
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 106 Pages: 18-24
  • DOI: 10.1111/cas.12570
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Cancer-associated oxidase ERO1-α regulates the expression of MHC class I molecule via oxidative folding. (2015)
  • Author(s): Kazuharu Kukita, Yasuaki Tamura, Tsutomu Tanaka, Toshimitsu Kajiwara, Goro Kutomi, Keita Saito, Koichi Okuya, Akari Takaya, Takayuki Kanaseki, Tomohide Tsukahara, Yoshihiko Hirohashi, Toshihiko Torigoe, Tomohisa Furuhata, Koichi Hirata, Noriyuki Sato
  • Journal Title: J Immunology Volume: 197 Pages: 0
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1303228
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Heat shock protein 90 associates with Toll-like receptors 7/9 and mediates self-nucleic acid recognition in SLE. (2015)
  • Author(s): Saito K, Kukita K, Kutomi G, Okuya K, Asanuma H, Tabeya T, Naishiro Y, Yamamoto M, Takahashi H, Torigoe T, Nakai A, Shinomura Y, Hirata K, Sato N, Tamura Y.
  • Journal Title: Eur. J Immunology Volume: 0 Pages: 0
  • DOI: 10.1002/eji.201445293
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 腫瘍に高発現する酸化酵素ERO1-αは、腫瘍増殖環境を整える (2015)
  • Author(s): 田中 努、田村 保明、梶原 敏充、鳥越 俊彦、岡本 芳晴、佐藤 昇志
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋市
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [Presentation] 腫瘍に高発現する酸化酵素ERO1-αは、がん幹細胞形質の維持に関与する (2014)
  • Author(s): 田村 保明, 田中 努、梶原 敏充、鳥越 俊彦、岡本 芳晴、佐藤 昇志
  • Organizer: 第9回臨床ストレス応答学会
  • Place of Presentation: 岡山市
  • Year and Date: 2014-11-01 – 2014-11-02
• [Presentation] 腫瘍に高発現する酸化酵素ERO1-αは、腫瘍増殖環境を整える (2014)
  • Author(s): 田中 努、田村 保明、梶原 敏充、鳥越 俊彦、岡本 芳晴、佐藤 昇志
  • Organizer: 第9回臨床ストレス応答学会
  • Place of Presentation: 岡山市
  • Year and Date: 2014-11-01 – 2014-11-02
• [Presentation] Enhanced expression of endoplasmic reticulum disulfide oxidase 1-α (ERO1-α) inhibits anti-tumor immune response. (2014)
  • Author(s): 田中 努、田村 保明、久木田 和晴、梶原 敏充、鳥越 俊彦、岡本 芳晴、佐藤 昇志
  • Organizer: 第72回日本癌学会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] 腫瘍高発現性酸化酵素ERO1-αとがん幹細胞形質維持 (2014)
  • Author(s): 田中 努、田村 保明、久木田 和晴、梶原 敏充、鳥越 俊彦、岡本 芳晴、佐藤 昇志
  • Organizer: 第103回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 広島市
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26