2012 Fiscal Year Research-status Report
治療抵抗性ヒトがん幹細胞特異的免疫応答機構の基礎的検討
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24590449
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
廣橋 良彦 札幌医科大学, 医学部, 助教 (30516901)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | がん幹細胞 / 免疫療法 / 抗原分子 / OR7C1 / DNAJB8 |
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| Research Abstract |
本研究において、新規がん幹細胞特異抗原分子である、Olfactory receptor, family 7, subfamily C, member 1 (OR7C1) およびDnaJ (Hsp40) homolog, subfamily B, member 8 (DNAJB8) の解析を進めている。OR7C1およびDNAJB8共に、新規癌精巣抗原の一つでもあり、免疫療法の標的分子として期待される。平成２４年度において、OR7C1 およびDNAJB8が免疫療法の標的分子となりうるか、日本人に最も多いタイプのmajor histocompatibility antigen (MHC)である HLA-A24 結合モチーフを有する抗原ペプチドをデザインした。また、同ペプチドを用いてペプチド特異的な細胞傷害性T細胞（CTL)誘導に成功した。ペプチド特異的CTLから、限界希釈法を用いてOR7C1特異的CTLクローンおよびDNAJB8特異的CTLクローンを樹立した。がん幹細胞で内在性に発現するOR7C1およびDNAJB8タンパクががん幹細胞でも提示されているか検討する為に、ヒト大腸がん細胞株 SW480, HCT15, HT29 からside population (SP)細胞として大腸がん幹細胞を分離した。OR7C1およびDNAJB8特異的CTLクローンは非SP細胞と比較してSP細胞細胞を有意に認識した。この結果は、化学療法や放射線療法に耐性を示し、臨床上問題となっているがん幹細胞は、CTLの標的となる抗原分子を発現し、同抗原分子を用いてCTLを活性化することにより、がん幹細胞を有意に傷害出来ることを示す結果であった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、化学療法や放射線療法等の既存の治療法に対して抵抗性を示すがん幹細胞を免疫療法から新たなアプローチを試みることを目的としている。高い造腫瘍能を示すがん幹細胞をSP細胞として安定して分離することが出来た。また、新規がん幹細胞抗原分子であるOR7C1およびDNAJB8特異的CTLクローンの樹立に成功し、今後、がん幹細胞標的免疫療法の解析を進める上で、貴重な研究ツールがそろいつつあると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
化学療法や、放射線療法といった既存の治療法に抵抗性を示すがん幹細胞が、CTLに感受性を示す事が示された。CTLを使ったがん幹細胞標的免疫療法は、がん幹細胞を特異的に傷害することが期待される。
臨床上、がん幹細胞はがんの再発や転移に関わっていると考えられている。今後、がん幹細胞が関わると考えられる臨床的現象において、がん幹細胞標的免疫療法の有効性を確認したいと考えている。すなわち、発がんモデルマウスにおける発がん制御や、がん転移モデルにおける転移制御などである。
また、肉眼的に腫瘍を造っているがんでは、がん幹細胞のみならず、分化したがん細胞である非がん幹細胞も存在する。よって肉眼的腫瘍を治療をデザインする上では、がん幹細胞のみならず、非がん幹細胞も標的とする必要性がある。非がん幹細胞は化学療法に感受性を示す事が知られているので、非がん幹細胞を化学療法で、がん幹細胞を免疫療法で標的とする、化学療法＋免疫療法併用療法が有効であることが期待される。
以上より、がん予防、転移予防、肉眼的腫瘍治療の観点から、がん幹細胞標的免疫療法の有効性を評価したいと考える。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
平成２５年度においては、in vivo 評価系を進める為に、実験動物 (BALC/cマウス、NOD/SCIDマウス）の購入を予定している。また、CTLの誘導および培養の為の培養液、容器、サイトカイン、抗原ペプチド購入を予定する。
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[Journal Article] Preferential expression of cancer/testis genes in cancer stem-like cells: proposal of a novel sub-category, cancer/testis/stem gene.2013
Author(s)
Yamada R, Takahashi A, Torigoe T, Morita R, Tamura Y, Tsukahara T, Kanaseki T, Kubo T, Watarai K, Kondo T, Hirohashi Y, Sato N
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Journal Title
Tissue Antigens
Volume: [Epub ahead of print]
Pages: PMID: 23574628
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Prostate cancer stem-like cells/cancer-initiating cells have an autocrine system of hepatocyte growth factor.2013
Author(s)
Nishida S, Hirohashi Y, Torigoe T, Inoue R, Kitamura H, Tanaka T, Takahashi A, Asanuma H, Masumori N, Tsukamoto T, Sato N.
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Journal Title
Cancer Sci
Volume: 104
Pages: 431-6
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] DNA methyltransferase 1 is essential for initiation of the colon cancers2013
Author(s)
Morita R, Hirohashi Y, Suzuki H, Takahashi A, Tamura Y, Kanaseki T, Asanuma H, Inoda S, Kondo T, Hashino S, Hasegawa T, Tokino T, Toyota M, Asaka M, Torigoe T, Sato N
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Journal Title
Exp Mol Pathol
Volume: 94
Pages: 322-9
DOI
Peer Reviewed
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